Se formó por primera vez como asistente del famoso arquitecto e ingeniero Domenico Fontana y también colaboró como socio menor de Giacomo della Porta,[1]​ al que sucedió en 1602 nombrado por el papa Sixto V, como «officium architecti nobilis fabricae Capitolii Populi Romani».

[4]​ Los altares que desarrolló en ese momento son de un esquema tripartito típico, dejando una gran preponderancia a las partes laterales, caracterizadas por las conexiones en arcos rebajados o triangulares, apoyados sobre dos columnas.

Este sistema se repite en particular en la tumba del cardenal Sfondrati en la basílica de Santa Cecilia en Trastevere (1623-1627).

En Roma para los Borghese, además de terminar la famosa villa, creó los fabulosos jardines a la italiana y el teatro al aire libre, testimoniando su inmenso conocimiento en varios campos, y especialmente la confianza que les demostraban las grandes familias romanas.

Asimismo en Caprarola, el cardenal Odoardo también le encargó redecorar el interior de Santa Maria della Consolazione, un interior similar al de Santa Maria in Campitelli, proyectada más tarde por su propio hijo Carlo Rainaldi.

En su cargo oficial, Rainaldi también diseñó el palacio para albergar a los jesuitas en la plaza del Gesù, una fachada manierista sin rastros de barroco en sus detalles.

Como arquitecto favorito del cardenal Giambattista Pamphilj, eclipsó temporalmente a Bernini cuando este cardenal se convirtió en papa como Inocencio X en 1644 y se convirtió en arquitecto papal de Roma en 1644.Cristiano Marchegiani, Dizionario Biografico degli Italiani , Enciclopedia Treccani, Volume, 86, 2016, (Roma) …Eletto nel 1644, Innocenzo X nominò Girolamo suo architetto… Su carrera dio un giro importante, y en 1645, cuando el papa decidió transformar por completo el palacio familiar ubicado en la plaza Navona, .

Borromini había planeado un patio ovalado, agregando al rectángulo inicial unas terminaciones absidiales, como en el palacio de Carpegna.

En coherencia con su política urbanística, Inocencio X quiso embellecer la plaza Navona y decidió rehacer la iglesia de St.