Cuando su padre es elegido al Solio Pontificio en 1572, Giacomo se muda a Roma comenzando su brillante carrera política.
En 1575 el rey Felipe II de España lo nombra Capitano Generale delle Genti en armi (comandante en jefe) del ducado de Milán.
En 1581 Giacomo recibió de su padre la tarea de proceder, junto con Latino Orsini, a la represión del bandolerismo, en los Estados Pontificios.
A pesar de todos los cargos políticos y militares que había podido asignar a su hijo, Gregorio XIII intentó forjar para él un verdadero estado.
En 1583 también se hizo con el ducado de Aquino y Arpino.