Luego viajó hacia Palestina y Chipre, entre otros sitios, hasta afincarse en Mistra, donde se dedicó a la enseñanza.[1] Los estudiosos bizantinos habían estado en contacto con sus pares occidentales desde la época del Imperio Latino, y más especialmente desde que el Imperio Bizantino comenzó a solicitar ayuda a Europa occidental ante la amenaza de los otomanos y su avance, durante el siglo XIV.Cosme de Médicis estuvo presente en estas lecciones y por ellas se guio para fundar luego la Accademia Platonica en Florencia, donde los que estudiaron con Pletón continuaron su enseñanza una vez que el concilio llegó a su fin.[2] Por este motivo, Pletón es considerado uno de las más importantes influencias sobre el renacimiento italiano.[1] Muchos humanistas italianos tuvieron influencia de Pletón, entre ellos Francesco Filelfo, Segismundo Malatesta, Leonardo Bruni y Ciriaco d'Ancona.[4] Mientras se encontraba en Florencia, Pletón resumió sus enseñanzas en un volumen llamado Sobre las diferencias entre Aristóteles y Platón, generalmente conocido como De Differentiis.En 1466, algunos de sus discípulos italianos, liderados por Segismundo Pandolfo Malatesta, robaron sus restos de Mistra y los enterraron en el Templo Malatestiano, en Rímini, "para que el gran maestro pudiera encontrarse entre hombres libres".