Durante los siete años en que permaneció en esa ciudad adquirió un conocimiento de la lengua griega coloquial probablemente superior al de cualquier contemporáneo suyo occidental, siendo que su conocimiento del griego clásico era ya impecable.

En este período contrajo matrimonio con Teodora, sobrina de Manuel Crisoloras, el docto bizantino que en primer lugar enseñó griego en Italia y, bajo cuya recomendación, estuvo él implicado en muchas misiones diplomáticas del emperador Juan VIII Paleólogo.

Se mudó luego a Florencia, donde tuvo el período más intenso de su vida (1429-1433.

Tanto creció su fama como educador que Filelfo recibió muchas ofertas de varios príncipes y gobiernos.

Cuando Constantinopla fue asediada por los turcos, él procuró la liberación de su suegra, Manfredina Doria, mediante una carta que escribió al sultán Mehmed II.

Pronto contrajo matrimonio con Orsina Osnaga, perteneciente a una famosa familia de Milán.

Quiso dedicarle un poema épico, su Sforziade: escribió 12.800 versos, pero no llegó a publicarlo.

Cuando murió Francesco Sforza, Filelfo tenía setenta y siete años de edad.

Consideró en retornar a Florencia, esperando que la hostilidad con los Medici hubiera mermado con el paso de los años.