Fue muy conocido por su mote, el "Toastmaster General of the United States" (una parodia del United States Postmaster General) por su frecuente papel como máster of ceremonies (maestro de ceremonias) en reuniones políticas y de entretenimiento.

Su madre, que vendía entradas en el Teatro Imperial, le ayudó a formar el The Imperial Trio, un grupo de acomodadores, con Walter Winchell y Jack Wiener, que entretenía a los patronos del teatro (tales grupos de acomodadores cantantes eran algo común).

En 1919 produjo su propio show en solitario, "George Jessel's Troubles", y actuó en su primera película, el film mudo The Other Man's Wife.

En la década de 1930 su vida personal le mantuvo en la actualidad tanto como sus interpretaciones en el cine.

Tuvo notorias aventuras sentimentales con las actrices Pola Negri, Helen Morgan y Lupe Vélez (todas detalladas en su autobiografía de 1975 The World I Lived In).

Al mismo tiempo, se hizo conocido como anfitrión de fiestas en las que destacaba por su ingenio y sus célebres amistades.

Escribió tres volúmenes de memorias, So Help Me en 1943, This Way, Miss (1955), y The World I Lived In (1975).

A principios de los años cincuenta actuó en la radio en el The George Jessel Show, que se convirtió en un programa televisivo del mismo nombre entre 1953 y 1954.