Comenzó su carrera en 1909 dirigiendo la Orquesta del Teatro Alemán de Riga.

Tras abandonar Alemania por sus desavenencias con el partido nazi, trabajó con orquestas de todo el continente americano y europeas.

Fritz Busch fue un prestigioso intérprete de las óperas de Wolfgang Amadeus Mozart y del repertorio alemán, especialmente Richard Wagner.

Sus temporadas mozartianas en el Festival de Glyndebourne y la temporada alemana que fundó con Erich Kleiber en el Teatro Colón se recuerdan gratamente, así como en Dresde y el Metropolitan Opera.

Se negó a volver a dirigir en el Festival de Bayreuth, junto con Arturo Toscanini, cuando comenzó a crecer la influencia del régimen nazi en la dirección del Festival.