Nació como el quinto de los doce hijos (siete mujeres y cinco varones) del matrimonio campesino formado por Natale y Giovanna Falco en la localidad siciliana de Rosolini, presentando tres piernas, cuatro pies y duplicidad de genitales debido a un gemelo parasitario.
Lentini era tan respetado entre sus compañeros que a menudo se lo llamaba "El Rey".
Se quejaba de que incluso con tres piernas, todavía no tenía un par.
En 1907 se casó con Theresa Murray, tres años menor que él, y tuvieron cuatro hijos: Giuseppina (Josephine), Natale (Ned), Francesco (Frank) Junior y Giacomo (James), todos normales.
Cuando Frank y Theresa se separaron alrededor de 1935, comenzó una nueva vida con Helen Shupe con quien, al no haber divorcio formal, convivió hasta su muerte.