En 1972 ingresó a la Pontificia Universidad Lateranense donde obtuvo un doctorado en derecho canónico en 1975.
Comenzó su carrera diplomática en Honduras, Alemania y Perú, hasta que el 30 de mayo de 1992 fue nombrado prelado de la prelatura territorial de Túnez por el Papa Juan Pablo II y consagrado obispo el 22 de julio ese mismo año.
En 1995, la prelatura territorial fue elevada a Archidiócesis de Túnez, siendo Twal su arzobispo ad personam.
En 2005, el Papa Benedicto XVI lo nombró al arzobispo coadjutor de Jerusalén con derecho a sucesión, sucediendo en 2008 a Michel Sabbah como Patriarca latino de Jerusalén,[1] recibiendo el palio de manos del Papa el 29 de junio de 2008 en la Basílica de San Pedro.
Así mismo es el Gran Prior de la Orden del Santo Sepulcro de Jerusalén.