En 1924 ya tenía una gran fama como músico y se atrevió a dar el paso de formar una banda estable.
Así surgió la "Fletcher Henderson Orchestra" cuyos primeros solistas fueron: Joe Smith a la corneta, Don Redman al saxo alto, y un joven llamado Coleman Hawkins al saxo tenor.
Sus propietarios olieron el creciente interés del público por la nueva música negra que empezaba a germinar.
El cerebro de la orquesta era Don Redman, un músico que desarrolló por primera vez conceptos fundamentales para las big bands como la orquestación por secciones, al dividir las líneas melódicas entre los metales y las maderas.
En el invierno de 1934, la banda vuelve a disolverse por problemas económicos y por la marcha del saxofonista estrella Coleman Hawkins hacia Europa.
Durante la década de 1940 reorganizó su big band para tocar en los salones Roseland y Savoy en ciertas ocasiones.
Paradójicamente, la más importante recopilación discográfica hecha sobre la obra de Henderson se titula "Un estudio sobre la frustración" (Columbia 1962).