La integración definitiva de la ciudad en el reino macedonio tendría lugar bajo Filipo V.

): cuando los romanos destruyeron definitivamente el reino argéada de Macedonia en 167 a. C. y lo dividieron en cuatro Estados distintos (merides), fue Anfípolis y no Filipos la designada como capital del Estado de Macedonia oriental.

No se conoce nada o casi nada de la ciudad en esta época, excepto el recinto, el teatro, los cimientos de una casa bajo el foro romano, un pequeño templo y sobre todo un heroón (templo consagrado a un héroe).

Sus herederos Marco Antonio y Octavio se enfrentaron a los partidarios de la República, Marco Junio Bruto y Cayo Casio Longino, en una doble batalla decisiva en la llanura al oeste de la ciudad en octubre de 42 a. C. Un bando estaba dirigido por el futuro Augusto y el otro por Bruto; en un primer combate este último venció, pero en el segundo, veinte días después, fue derrotado.

La colonia conoció un resurgimiento importante ligado a la riqueza de que le aportó su rico territorio y su posición privilegiada en la Vía Egnatia.

Como en las otras ciudades, se multiplican las fundaciones eclesiásticas: siete iglesias diferentes son construidas entre la mitad del siglo IV y finales del siglo VI, de las que algunas rivalizan en tamaño y en adornos con las más hermosas fundaciones tesalonicianas, incluso constantinopolitanas.

En la misma época, las murallas de la ciudad son reconstruidas para hacer frente a la inseguridad creciente en los Balcanes.

El Imperio bizantino mantuvo allí quizás una guarnición en el siglo VIII, pero en 838, Filipos fue tomada por los búlgaros del Kavján Isbul, que celebraron su victoria con una inscripción monumental sobre el estilóbato de la Basílica B, entonces parcialmente ruinosa.

Hacia el 1205 cayó en manos de los latinos, que unos años después la perdieron ante los serbios.

El pretendiente al trono de Bizancio, Mateo Cantacuceno, fue capturado en esta ciudad por los serbios en 1354.

La fecha del abandono definitivo de la ciudad no es conocida, probablemente en el siglo XV, pero cuando el viajero francés Pierre Belon la visitó en el siglo XVI, no subsistían más que las ruinas, explotadas por los turcos como canteras.