A lo largo de las primeras décadas del siglo XX, se sucedieron en España peticiones para que, de forma urgente, se pudiera garantizar una formación en materia de Administración sanitaria, sobre todo para aquellos profesionales responsables en materias relacionadas con la higiene y la salud pública.
La guerra civil española causa la destrucción física del Instituto Nacional de Sanidad.
Durante la dictadura franquista se le asignaron las funciones de vigilancia epidemiológica de todo el Estado, la investigación científica en lo relativo a la Salud pública y la formación de posgrado como oficiales, inspectores e instructores sanitarios del personal médico, farmacéutico y auxiliar del Estado, en colaboración con las universidades y colegios profesionales.
Desde entonces la Escuela se localiza en la calle Sinesio Delgado, en las antiguas dependencias del Hospital del Rey y de la Escuela Nacional de Instructoras Sanitarias.
Entre sus funciones destacan las siguientes: Las instalaciones actuales se encuentran en los Pabellones número 7 y 8 del Campus de Chamartín del Instituto de Salud Carlos III.