Tras huir de la corte, se pone a la cabeza del ejército protestante durante la cuarta, quinta y sexta guerras de religión.

Casado en segundas nupcias con Charlotte de La Trémoille, su muerte repentina en 1588 hizo que su mujer fuera acusada de haberle envenenado tras haberle sido infiel.

Ésta dio a luz a un hijo póstumo en la cárcel, Enrique de Borbón y La Trémoille, y fue liberada 7 años más tarde gracias a una decisión judicial del Parlamento de París que la declaró inocente.

De esta unión nació solo un hijo, dado que María moriría por complicaciones del parto.

Luego se volvió a casar, esta vez con Carlota Catalina de La Trémoille (1568-1629), nieta del duque Anne de Montmorency.