Nació en Corsignano, una pequeña población toscana a unos 50 km al sudeste de Siena.El padre hizo algún dinero sirviendo en los ejércitos mercenarios de los Visconti, abandonó las armas y se compró tierras para cultivarlas.Su más cercano educador en Siena fue Mariano de'Sozzini, jurista abierto a las nuevas corrientes humanísticas.También estuvo en contacto con el maestro Poggio Bracciolini; en Ferrara conoció al poeta siciliano Giovanni Aurispa, que llegaría a ser su amigo, y a Guarino de Verona, traductor de Estrabón en los ejemplares que el joven Eneas había leído.Sin embargo, los temporales desviaron la nave más allá de Córcega, hasta las costas africanas.Durante el accidentado viaje, Eneas trabó amistad con Piero da Noceto, que le ayudaría posteriormente.No tuvo éxito, siendo Ferrara finalmente la elegida, pero llamó la atención de los poderosos, sobre todo del duque de Milán, que lo acogió y recompensó con un beneficio eclesiástico (aunque Piccolomini era todavía seglar).Posteriormente entró al servicio del emperador Federico III como secretario de la cancillería imperial.Este lo nombró subdiácono apostólico, abrazando el estado eclesiástico, suceso de trascendental importancia.Su celo, competencia y los servicios prestados a la Sede Apostólica en defensa de la preeminencia papal hicieron que su carrera eclesiástica fuera meteórica.El pontificado del anciano Borgia fue, como esperaban los que lo habían elegido, muy breve.Tan pronto como estos hechos fueron conocidos por Pío II, sin demora alguna, el día 7 de octubre del año 1462, escribió una carta al obispo de Rubio reprochando y condenando tal maldad."Sin embargo, como era de presumir, el Sultán se sintió ofendido y rechazó dicha propuesta.Pero la repentina muerte del papa provocó el desvanecimiento de estos planes armados para defender Europa.Ya que Pío II no abrazó el estado sacerdotal hasta cumplidos los 40 años, tuvo numerosas aventuras amorosas, propias de la liberalidad de su tiempo, edad y condición: "He conocido y amado a muchas mujeres [...], pero en cuanto las conseguía, me causaban gran fastidio.Tampoco si tuviera que casarme, me juntaría con una mujer cuyo trato no conociera".Juan el peregrino, novela histórica del finlandés Mika Waltari, tiene una parte dedicada a Eneas Silvio.
