[3]​ Los siguientes años, casi diez, hasta las obras en la Capilla Sixtina junto a Perugino, están envueltos en el misterio.

Algunos han llegado a especular que el pintor ya estaba en Roma a fines de los años setenta, al servicio del cardenal Domenico della Rovere en Basílica de Santa María del Popolo.

En cualquier caso, algunos esquemas de la Sixtina fueron tomados y desarrollados por Pinturicchio en trabajos posteriores, certificando su conocimiento directo del ciclo.

En primer plano se celebra el funeral del santo, acostado sobre un catafalco que, tal como está dispuesto, aumenta la sensación de profundidad espacial y hace que los personajes interactúen mejor con el espacio circundante.

Pinturicchio fue puesto en competencia directa con Ludio, pintor clásico magnificado por Plinio, y se convirtió en la estrella del renacimiento del estilo antiguo que en aquellos años influye cada vez más la producción artística en la órbita de la ciudad.

Los dos pintores estaban seguramente vinculados por relaciones fiduciarias, como lo demuestra una delegación de Pinturicchio al segundo para representarlo en la Compagnia di San Giuseppe en Perugia en 1489.

Para el cardenal Domenico pintó varias salas del edificio en Borgo, después llamado de la penitenciaría, hoy con vistas a Via della Conciliazione, entre los que destaca el llamado techo de los semidioses.

[13]​ Alrededor de 1485-1490 se le encargó la pintura al fresco con motivos decorativos de una habitación en la planta baja del Palazzo Colonna en la Piazza Santi Apostoli, en el momento residencia del cardenal Giuliano Della Rovere, futuro Julio II.

En las cinco lunetas pintadas hay otras tantas Historias de la Virgen, hoy muy deterioradas.

Los candelabros que se ejecutan en las costillas tienen fuertes lazos estilísticos con los ornamentos del Palazzo Colonna.

[20]​ La pintura está meticulosamente ejecutada con decoraciones delicadas y ricas hechas con la punta del pincel, como el manto del niño que presenta un bordado perfectamente reproducido en el pecho y la llamarada reflejos de perlas establecidos en la manga.

Deslumbrante es la profusión de oro, a menudo extendido en puntos que crean un polvo brillante muy sugerente.

En los edificios de los palacios del Vaticano construidos bajo Nicolás V, el papa Alejandro VI, Rodrigo Borgia, tuvo que renovar y embellecer seis amplias habitaciones, tales Apartamentos Borgia, con la adición de una torre.

En el programa iconográfico se fusionó la doctrina cristiana con constantes referencias al gusto arqueológico entonces en boga en Roma, y fue casi con toda seguridad dictado por los literatos de la corte papal.

[24]​ Entre los muchos maestros que trabajaron para la empresa fueron citados Piermatteo d'Amelia o uno de sus seguidores, el Pastura, Raffaellino del Garbo, Tiberio d'Assisi, Niccolo di Bartolomeo de Brujas, Morto da Feltre o Lorenzo Pietro Luzzo llamado Zarotto.

[26]​ Inmediatamente después de la finalización del trabajo, o incluso antes, Pinturicchio regresó a Umbría para esperar más comisiones.

[27]​ También Pinturicchio y su escuela habían decorado, según Vasari, en las estancias del Castillo de Sant'Angelo "grotescas" sin fin en las que el Papa también había colocado los azulejos esmaltados de Manises, pero se perdieron con los cambios del siglo XVII en la estructura.

En 1507 la obra debió ser terminada, ya que en esa fecha el pintor comenzó a aceptar otras comisiones de Umbría, mientras permanecía en la ciudad toscana.

En 1504 pintó un retablo encargado por Giacomo Piccolomini para la iglesia de San Francisco, el cual ardió en un incendio junto con otra de sus tablas en la misma iglesia, datable hasta 1513 y pintada para la familia Sergardi.

La pintura fue quizás realizada por Giovanni Battista Caporali y quizás contribuyó a los diseños Rafael que estaba en el taller de Siena en 1503, con los santos Bonaventure y Ludovico reconocibles en algunos de sus dibujos en el Louvre.

La perspectiva está bien proporcionada, con el marco en escorzo y las grandes figuras que denotan la monumentalidad alcanzada por Pinturicchio en su última etapa artística.

[47]​ La factura tiene curiosas reminiscencias de su contemporáneo veneciano Vittore Carpaccio aunque no se puede establecer que tuvieran mutuo conocimiento.

Entre las obras de Siena sobre tabla se destacan a continuación el tondo con la Sagrada Familia con el niño San Juan, por la composición rítmica, y la Madonna de la granada, inspirada en la Ancona dei Fossi, los dos en la Pinacoteca Nazionale di Siena.

[47]​ La última asignación importante de Pinturicchio fue en Roma y nuevamente en Santa Maria del Popolo.

La obra se terminó en 1510, pero es posible que el pintor se encontrara en Roma desde 1508, cuando Giovanni Battista Caporali, en su comentario sobre Vitruvio, recordó una cena que reunió a él, Pinturicchio, Perugino y Signorelli en casa Bramante.

Entre los colaboradores en esta última empresa romana deben haber estado Pastura, Caporali y tal vez el umbriano Giannicola di Paolo Manni, asistente también de Perugino.

Ella, que había dado a su hija Clelia para casarse con su amante, solo permitía a algunos próximos acercarse al marido enfermo, como lo recuerda su biógrafo Sigismundo Tizio, rector de la parroquia de los Santos Vicente y Anastasio en cuya circunscripción vivía Pinturicchio.

La gran estima que acompañó a Pinturicchio en su vida fue dictada no tanto por su velocidad, como insinuó Vasari, sino más bien por su capacidad para interpretar las demandas de sus excelentes clientes.

Fundamental fue la monografía Carli (1960), aunque más tarde la figura del pintor pasó por un nuevo desinterés, simplemente resaltado en publicaciones especializadas solamente en tal o cual característica, como la inspiración y el gusto anticuario de la iconografía inusual y rara.

[53]​ Aunque al comienzo su obra siga las características de Perugino, lo cierto es que con posterioridad, Pinturicchio desarrolla un estilo propio.