A continuación, la iglesia fue reconstruida en estilo románico conservando inalterada la distribución interior original.

La planta, cuya estructura se ha mantenido prácticamente inalterada desde su fundación, está formada por un cuadrado y un círculo superpuesto, propiamente llamada tetraconco o planta central cuadrada con cuatro ábsides, uno a cada lado.

[5]​ Según lo informado por Carlo Torri a principios del siglo XVIII, la basílica de San Lorenzo se remontaría a un período comprendido entre finales del siglo III y principios del IV, cuando el emperador Maximiano habría ordenado la construcción de un templo dedicado a Hércules: el templo fue quemado «por justo destino» ya que «era una habitación de demonios, es decir ídolos diabólicos», y sobre sus restos se habría construido la primitiva iglesia dedicada a San Lorenzo.

Estas consideraciones hacen plausible la hipótesis de que la iglesia fuera construida como iglesia palatina por Flavio Stilicone, tutor del joven emperador Honorio, dada también la mencionada proximidad al palacio imperial (llamado palatium), ubicado en la zona donde hoy se encuentra la iglesia de San Giorgio al Palazzo,[10]​ de donde se deriva el nombre paleocristiano original basilica palatina, posteriormente cambiada a «San Lorenzo».

Posteriormente, la iglesia fue reconstruida en estilo románico conservando el trazado interior original:[13]​ esto fue posible gracias al prestigio de que gozaba la basílica por ser el gran monumento que marcaba el legado imperial de la ciudad.

[17]​ En 1573 la iglesia volvió a ver el derrumbe de la cúpula durante una celebración litúrgica, afortunadamente sin causar víctimas.

[18]​[19]​ Durante la reconstrucción, ocurrió un evento milagroso que había sido predicho por el arzobispo Carlo Borromeo: en 1585 una mujer enferma fue sanada frente a una pintura de la Madonna del Latte expuesta en la piazza della Vetra.

En 1626, una vez finalizados todos los proyectos, la pintura de la Madonna del Latte fue trasladada al altar mayor, donde aún permanece.

Por tanto, cuando se perdió la función de introducción a la antigua basílica, a partir del siglo XVI surgieron numerosas propuestas para el derribo de las columnas, desde el derribo para crear una calle monumental para el desfile de Felipe II en visita a Milán hasta el derribo durante la reorganización urbana neoclásica, que afortunadamente nunca prosperó.

[20]​ En los años 1830, el gobierno austríaco inició una remodelación del Vetra: las casas adosadas a la basílica, habitadas por curtidores de cuero, fueron demolidas; el canal del Vetra se cubrió y se suprimieron las ejecuciones.

En 1934, sin embargo, las casas construidas en el patio ya habían sido demolidas, con la creación de una plaza pública frente a la basílica.

En las cuatro esquinas del edificio se erigieron torres cuadradas, que aún existen.

[28]​ La planta, cuya estructura se ha mantenido prácticamente inalterada desde su fundación, está formada por un cuadrado y un círculo superpuestos, propiamente llamado tetraconco, o planta central cuadrada con cuatro ábsides, uno a cada lado.

Por tanto, el aula se organiza con una estructura concéntrica con la planta exterior para formar un deambulatorio a su alrededor, por ello de forma octogonal con pilares triangulares calados y exedras porticadas en dos órdenes horizontales superpuestos, en correspondencia con los ábsides: el inferior con pilares de orden dórico y el superior de orden jónico que actúa como matroneo[29]​ Entre el 489 y el 511 el obispo Lorenzo mandó edificar al norte un tercer cuerpo, una capilla dedicada a San Sisto, destinada al entierro de los metropolitanos.

Tras las calamidades del siglo XI, las restauraciones de los siglos XII y XIII se centraron en dar estabilidad al conjunto, reconstruir los pilares que sostenían la cúpula y realizar otras intervenciones en las estructuras portantes (columnas, torres).

En ese período se añadió un tiburio, sostenida por arbotantes apoyados en las torres, por encima de la cúpula.

En 1713, por iniciativa de Francesco Croce, se construyó la capilla del Riscatto, entre San Aquilino y la Sagrada Familia (ahora convertida en sacristía).

A la derecha está el mosaico más completo del Cristo fra gli Apostoli.

La capilla, también conocida como la capilla del Conte debido al patrocinio confiado a la noble familia, albergaba el Monumento a Giovanni del Conte realizado por Vincenzo da Seregno y Marco d'Agrate, donde en un edículo la estatua del difunto que yace con ropa patricia está coronada por un medallón que representa a la Madonna.

[35]​ Originalmente dedicada a la Madonna, la capilla fue cedida en patrocinio a la noble familia Cittadina que se hizo cargo de las restauraciones del siglo XVI que también en ese caso cancelaron gran parte de la decoración original, recuperándose en parte durante las restauraciones del siglo XX.

La capilla tiene planta triangular con dos ábsides en dos lados: en el ábside del altar hay un bajorrelieve del siglo XV, dividido en áreas que contienen representaciones de San Lorenzo, Santo Stefano y de la Pietà.