Los subtipos enzoóticos se encuentran circunscritos a zonas geográficas determinadas, donde desarrollan ciclos naturales silenciosos entre mosquitos y roedores.
En estos mosquitos el virus se puede transmitir de forma transestadial, transovárica y venérea.
En estas áreas templadas los brotes son claramente estacionales, con máximos entre agosto-septiembre y desapareciendo con las primeras heladas.
Una vez desarrollado un brote en una determinada explotación, la infección puede transmitirse por pica o canibalismo entre los pájaros afectados.
El ciclo epizoótico se mantiene entre équidos que actúan como amplificadores y varias especies de mosquitos (Culex) equinofílicos.
El mantenimiento invernal del virus pudiera realizarse por una transmisión de bajo nivel équido-mosquito u otros mecanismos desconocidos.
Tras la inoculación, el virus se replica en el punto de entrada y/o en los ganglios regionales, dando lugar a una viremia primaria de bajo título, tras la que invade los tejidos blanco extraneurales, como SRE, fibra muscular estriada, tejidos conjuntivo y linfoide, y médula ósea.
Las encefalomielitis equinas son zoonóticas: la EEE es esporádica, pero muy grave en el hombre, y presenta una mortalidad del 70 %.
El mayor riesgo para veterinarios está en las heridas durante tratamiento o necropsia de caballos enfermos.