Efraín, entonces, ordenó a la gente que escribiera sobre las puertas de sus casas: 'Que Cristo esté con nosotros'.

[13]​ En 531, las relaciones con los monofisitas rápidamente tomaron un giro violento y se amotinaron en Antioquía, atacando el palacio patriarcal, pero fueron expulsados por el comes Orientis.

[15]​ Más tarde, Ántimo se convirtió en patriarca en 535 y adoptó el no calcedonismo,[16]​ lo que llevó a Efraín a enviar a Sergio de Reshaina con una carta para pedir reunirse con el papa Agapito I y advertirle que los no calcedonios se habían asegurado el control de las Iglesias de Alejandría y Constantinopla.

Viajó a Calcis, Beroea, Hierápolis, Batnae, Edesa, Sura, Callinicum, Theodosioupolis, Constantina y Amida.

[21]​ Según Miguel el Sirio, Efraín fue enviado por el emperador Justiniano I como embajador a Al-Harith ibn Jabalah, rey de los gasánidas,[22]​ e intentó sin éxito persuadir al rey para que aceptara el Concilio de Calcedonia.

[17]​ En 537, Efraín conspiró para encarcelar al clérigo no calcedonio Juan de Tella, quien se había refugiado en el Imperio sasánida.

Supuestamente le dijo al gobierno sasánida que Juan había cometido simonía y era un rebelde.

En 542, Efraín viajó a Jerusalén, donde se reunió con seis monjes sabaitas que habían sido expulsados de sus monasterios por origenistas.

[26]​ Aunque se negó a aceptar el edicto, el emperador amenazó a Efraín con deponerle, por lo que finalmente acordó condenar los Tres Capítulos,[27]​ y escribió al Papa Vigilio para declarar que solo había aceptado bajo el imperio de la fuerza.