A una temprana edad se interesó en la historia natural, y en 1859 comunicó un ensayo sobre los salamándridos a la Academia de Ciencias Naturales de Filadelfia.
Alrededor de esta época estaba afiliado al Club del Megaterio en la Institución Smithsoniana, en Washington D. C..
Entre 1864 y 1867 se desempeñó como profesor de ciencias naturales en el Colegio Haveford.
En 1858 empezó su competencia con Othniel C. Marsh por hallar más fósiles de dinosaurios, esta fue la llamada «Guerra de los Huesos», en la que los dos descubrieron varias especies.
A pesar de su derrota, Cope se hizo célebre por el papel que desempeñó en torno al descubrimiento de los dinosaurios más famosos del mundo actual, tales como el Triceratops, Diplodocus, y Stegosaurus, y estuvo al frente de la mayoría de hallazgos célebres, tales como los de Dimetrodon (el cual no es un dinosaurio), Camarasaurus, Coelophysis y Monoclonius, el más ambiguo.