Era el 11.° hijo del Sardar Payinda Khan (jefe de la tribu Barakzai) que fue asesinado por Zaman Shah Durrani en 1799.

Era el nieto del hajji Jamal Khan, fundador de la tribu Barakzai en Afganistán.

Su padre, el Sardar Payindah Muhammad Khan fue el jefe de la tribu Barakzai y sirviente civil del Imperio durrani.

Fue derrotado por Dost Mohammad Khan bajo las murallas de Kandahar, pero Ranjit Singh aprovechó la oportunidad para anexionarse Peshawar.

Dost Mohammad envió a su hijo Akbar Khan para luchar contra los sijes pero fue derrotado en la batalla de Jamrud en 1837.

La no recuperación del Fuerte Jamrud supuso un duro golpe para el emir de Afganistán.

Dost Mohammed rechazó cualquier oferta de Rusia y, habiendo renunciado a recuperar Peshawar, le dio la bienvenida al enviado británico Alexander Burnes en Kabul, en 1837.

En 1855, Dost Mohammed cambió su antigua política y firmó, el 30 de marzo, una alianza ofensiva y defensiva con el gobierno británico, representado por Sir Henry Lawrence, Comisario en Jefe del Punyab, negociada antes por Herbert Edwardes.

Durante la Rebelión India, Dost Mohammed se abstuvo de ayudar a los insurgentes.