Con toda probabilidad fue hijo del escultor gótico Gil de Siloé, y pasó la primera parte de su carrera artística (1519-1528) en su lugar de nacimiento, Burgos, donde trabajó principalmente como escultor.La obra artística de Siloé combinó el estilo renacentista italiano —que había estudiado en una visita a Nápoles hacia 1517—, con las influencias del estilo gótico español y del arte árabe.Desde 1528 hasta el final de su vida trabajó en Granada, sobre todo como arquitecto.En 1547 compró una casa a Beatriz Hernández, situada en el n.º 5 de la calle Angosta (hoy desaparecida).Se entraba a ella a través de un arco con la inscripción en latín Aperi michi Domine portas iustitiae («Ábreme, Señor, las puertas de la justicia»), y tenía un patio porticado y en lo alto, galerías de madera.Tiene una nave central de tres tramos, capillas laterales entre contrafuertes y una cabecera circular cubierta con una gran cúpula.
