En 1526, el territorio fue conquistado por Francisco de las Casas y Gil González Dávila quienes le dieron el nombre de El Asistente.Para el año de 1532, aparece mencionada como una población perteneciente a la alcaldía mayor de San Salvador en la carta de relación del primer obispo de Guatemala a Francisco Marroquín.A finales de 1530 se la integraría a la alcaldía mayor de Comayagua y se le cambiaría el nombre a Nueva Ocotepeque.Más tarde en 1936, Ocotepeque pasó a llamarse "Nueva Ocotepeque" y recupera su condición de capital departamental estando cerca de Sinuapa.Fue invadido por El Salvador en la guerra de las Cien Horas y devuelto posteriormente mediante la intervención de la OEA.
