Es conocido por interpretar al teniente Horatio Caine en la serie de CBS CSI: Miami.
Su primer papel fue en la película An Officer and a Gentleman en 1982, el mismo año en el que interpretó a Mitch, un policía en Rambo: First Blood (la 14° película protagonizada por Sylvester Stallone).
Tuvo una destacada interpretación en el thriller con contenido sexual Jade junto a Linda Fiorentino.
En 2002, David Caruso comenzó a interpretar al personaje Horatio Caine desde el estreno del spin-off de CSI, CSI: Miami, donde destacó por dar aires renovados y un toque moderno y dinámico al clásico jefe de policía, muy al estilo del género de agentes secretos: sin ser esta la auténtica temática de la serie, le ganó millones de seguidores.
David Caruso tiene una hija, Greta, con su segunda esposa, Rachel Ticotin, y dos hijos, Márquez Anthony y Paloma Raquel.