Sorprendido por lo poco que se sabía sobre la biología del cáncer, se interesó por la síntesis de proteínas en los tumores de mieloma, y publicó sus primeros trabajos sobre esta investigación.
[2] En 1962, Nathans llegó a la Universidad Johns Hopkins como profesor adjunto de microbiología.
[4] También se convirtió en investigador principal de la unidad del Instituto Médico Howard Hughes en la Universidad Johns Hopkins en 1982.
[4] Nathans permaneció en Johns Hopkins hasta su jubilación, y sólo se fue durante un año en 1969, para ser académico de la Sociedad Estadounidense del Cáncer en el Instituto Weizmann de Ciencias en Rehovot (Israel).
Compartiendo así, con Hamilton Smith y Werner Arber, el premio Nobel de 1978.
Sus investigaciones sobre las enzimas de restricción y el mapeo genético abrieron nuevas vías para el estudio y manipulación del ADN, sentando las bases para el desarrollo de la ingeniería genética moderna y contribuyendo significativamente al avance de la ciencia biomédica.