[2]​ Bethesda está localizada en una región que estaba habitada por las tribus Piscataway y Nacotchtank en la época de la colonización europea.

El comerciante de pieles Henry Fleet se convirtió en el primer europeo en visitar la zona y llegó a ella navegando por el río Potomac.

Permaneció con la tribu Piscataway de 1623 a 1627, ya sea como invitado o prisionero (los relatos históricos difieren).

El administrador de correos Robert Franck cambió el nombre del asentamiento en 1871 en honor a Bethesda Meeting House, una iglesia presbiteriana construida en 1820.

[5]​ Se estableció una línea de tranvía en 1890, la suburbanización aumentó a principios del siglo XX y Bethesda creció en población.

Las comunidades situadas cerca de las líneas ferroviarias fueron las que crecieron más rápidamente durante el siglo XIX.