Se origina en la región de la Sierra Aceguá (400 m de altitud) luego decae para volverse a elevar cuando se desprende hacia el este, la Cuchilla del Olimar y la Sierra de Sosa.

Hacia el oeste se desprenden varios ramales.

La Cuchilla Grande Inferior, pierde altura hacia el oeste con los nombres de Cuchilla de Santo Domingo, Cuchilla del Pintado; luego se divide en 3 ramas: Cuchilla del Bizcocho, de San Salvador y de Colonia acercándose a las márgenes del Río Uruguay y del Río de la Plata.

Más al sur la Cuchilla Grande del Sur, atraviesa con escasa altura los departamentos de Canelones y Montevideo.

De las ramificaciones orientales, la más importante es la Sierra Carapé donde se encuentra el Cerro Catedral (la máxima altura del país).