En 1635 es designado por el rey Felipe IV como arzobispo de Santafé (Bogotá), sede episcopal que regentaría hasta su muerte.

[4]​ Ya en América, se convierte en un gran reformador, uno de sus logros más reconocidos fue el ser el primer clérigo en permitir la comunión de los indígenas en 1636;[1]​[4]​ ello después de ser persuadido por sacerdotes jesuitas sobre la importancia de mejorar las relaciones de la iglesia con los pueblos indígenas, es por ello que expidió un decreto en 1636 que ordenaba a los curas y demás evagelizadores preparar a los aborígenes para recibir la eucaristía y la comunión.

En 1651, después de donar a la Corona Española 40 000 ducados en plata y 1600 pesos, para auxiliarle en la guerra que libraba contra los franceses en Barcelona, obtuvo la autorización para fundar la Universidad,[4]​ el 18 de diciembre de 1653 consigue fundar el Colegio Mayor de Nuestra Señora del Rosario (hoy Universidad del Rosario); su colegio mayor, creado a imagen y semejanza del Colegio Mayor de Salamanca,[5]​ donde se enseñarían las facultades mayores: Derecho canónico, Leyes y Medicina, pronto se convierte en la institución educativa más prestigiosa del Nuevo Reino, siendo aún hoy en día la universidad más trascendente de Colombia.

[4]​ Por su devoción a la virgen María y al Rosario, fray Cristóbal recibió del rey el título de "Restaurador del Santísimo Rosario".

Es por ello que nombró a su universidad como Colegio Mayor de Nuestra Señora del Rosario.