Nacido en la ciudad de Nueva York, a los cinco años Glover se mudó a Los Ángeles con sus padres; su madre, Mary Elizabeth Lillian Betty Krachey Bloom, era una actriz y bailarina, quien se retiró después del nacimiento de Crispin.

También participó en varias series como un adolescente, incluyendo Happy Days y Family Ties, esta última junto a Michael J. Fox, con quien ya había aparecido en el telefilme de comedia High School U.S.A., y con quien protagonizaría Back to the Future.

Tuvo un papel en las películas Profesores de hoy (1984) y Viernes 13: último capítulo (1984).

En el clímax de la película, Glover hizo su versión del tema "Please Don't Keep Me Waiting".

Sea como fuese, el papel finalmente lo realizó Jeffrey Weissman, al que le aplicaron maquillaje y prótesis faciales, para simular la presencia de Glover en pantalla, apareciendo únicamente en planos lejanos o de espaldas, algo que, incluso amigos personales de Glover, como el actor Nicolas Cage, han admitido era bastante convincente.

Glover apareció en plató caracterizado como Rubin Farr (con zapatos de plataforma, peluca y enormes gafas), personaje de la película Rubin and Ed, en la que había participado, pero que por entonces no se había estrenado.

Un libro suyo, que escribió en 1982, de título Billow and the Rock, sin embargo, no fue publicado.

Además, interpretó a Andy Warhol en la película The Doors, de Oliver Stone (1991).

El director David Lynch (quien dirigió a Glover en la película Corazón salvaje y en el primer capítulo de la serie Hotel Room) estaba interesado en producir la película, y aunque finalmente no lo hizo, sí se encargó de buscar a otros productores.

Everything Is Fine., la cual dirigió junto a David Brothers, a través de un guion escrito bastantes años atrás por Steven C. Stewart, protagonista del film, y actor de What is It?.

Glover ha seguido desempeñando papeles de personajes excéntricos en películas como Bartleby (2001) y Willard (2003).

Ha recibido considerable atención por interpretar a "Creepy Thin Man" en la película Los ángeles de Charlie, del año 2000.