La trama principal gira en torno a John Constantine (Keanu Reeves), un exorcista que nació con la habilidad de poder ver los ángeles y demonios.
Posteriormente, Constantine busca una audiencia con el ángel andrógino mestizo Gabriel (Tilda Swinton) y le pregunta por un aplazamiento de su inminente muerte por cáncer de pulmón, pero Gabriel se niega diciéndole que sus motivos para exorcizar a los demonios son egoístas y no le ganarán la entrada al cielo pese a sus esfuerzos y que el cáncer de pulmón se lo provocó el mismo John por fumar demasiados cigarrillos.
Ante esta situación, Constantine comienza a investigar todo el asunto junto con sus socios Beeman (Max Baker), el padre Hennessy (Pruitt Taylor Vince) y Chas Kramer (Shia LaBeouf) para encontrar una respuesta de todo lo que esta sucediendo.
Posteriormente en el apartamento de Ángela, el mismo Constantine decide hacer una visita al infierno con un hechizo especial, para averiguar si la hermana de Ángela se encuentra en este lugar, al llegar Constantine al infierno efectivamente confirma sus sospechas y comprueba que se suicidó, por lo cual rápidamente regresa a la Tierra y le menciona esto a Ángela, para que esta sepa que su hermana gemela ahora esta condenada en el infierno por cometer aquel pecado.
Momentos después, John va en búsqueda del híbrido demonio Balthazar y lo interroga sobre que esta tramando el malvado Mammon, donde rápidamente Balthazar le revela que Mammon encontró la Lanza del destino, la cual tiene la sangre de Jesucristo incrustada en ella, pero cuando están a punto de irse, Ángela se aparece en la entrada de la habitación y Balthazar se ríe de John, diciendo que ella era su blanco desde el principio y que este la trajo directo a ellos, pero no conforme con esto John le dispara con su arma a Balthazar y lo destruye en mil pedazos, justo cuando John y Ángela abandonan la escena, el mismo Mammon usando el cuerpo del vagabundo Manuel se aparece en la entrada, donde Balthazar le informa que encontró a la hermana gemela de Isabel y que la misma ya esta lista para el ritual, además de ello Balthazar le ofrece su lealtad a Mammon si este lo ayuda a restaurar su cuerpo despedazado, pero Mammon lejos de compartir su victoria, lo desintegra y lo envía de regreso al infierno.
Constantine y Chas llegan a la sala del ritual y realizan el exorcismo para liberarla; lo consiguen parcialmente, porque Mammon se traslada al vientre de Ángela que grita de dolor pidiendo que lo saquen.
En la sala del ritual, Gabriel se acerca a la inconsciente Ángela; toca su rostro para dejarla poseída de nuevo; pone su mano en la panza gestando a Mammon en su interior y le abre paso para su nacimiento, mientras prepara la Lanza del Destino.
Finalmente, Angela y Constantine se van con la lanza pero en eso ven a Gabriel ya convertido en humano y este tienta a John a asesinarlo con su escopeta santa para cobrar venganza de este por todo lo que le hizo previamente, sin embargo Constantine en lugar de matarlo opta por golpearlo en la cara y le dice: «Eso se llama dolor, acostúmbrate.» Después le entrega la lanza a Ángela, dándole instrucciones de esconderla donde nadie pueda encontrarla otra vez y que se olvide de todo lo que pasó.
desmintió las especulaciones y confirmó que el proyecto sigue en pie, siendo de igual manera protagonizado por Keanu Reeves.
Secuela la cual iniciará momentos después del final de la primera, confirmando que el proyecto sigue adelante.