Cleopatra se convirtió en regente de su hijo Ptolomeo VII tras la muerte de su esposo en 145 y al año siguiente contrajo matrimonio con su otro hermano, Ptolomeo VIII Evérgetes II Fiscón.
Este asesinó a su sobrino e hijastro y se autoproclamó rey.
A pesar de ello, un año después (en 143 a. C.) Cleopatra II tuvo un hijo con Ptolomeo VIII, que recibió el nombre de Ptolomeo Menfita.
Pero este mandó asesinarlo, tras lo cual Cleopatra II asumió en solitario el reinado.
Ofreció el trono a Demetrio II de Siria, pero Ptolomeo VIII también ordenó que fuera asesinado y Cleopatra II hubo de refugiarse en Siria en 127 a. C. Ptolomeo VIII retornó entonces a Egipto y reclamó el trono para sí.