El primer testimonio arqueológico significativo, da fe del primer asentamiento en la zona en la Edad de Hierro, con ricos ajuares desde el siglo VIII antes de Cristo.

Luego vienen las historias de personajes como Arrunte y el famoso lucumone chiusino Porsenna.

Servio describe Chiusi como una de las más antiguas ciudades etruscas, fundada por Cluso, hijo del Tirreno.

El asentamiento etrusco fue desarrollado en tres colinas sobre las que surgieron entonces la ciudad medieval y moderna.

En una inspección más reciente, Chiusi se encuentra en una colina que domina el valle del antiguo río Clanis, en el punto de contacto entre el Clanis y el actual hoy Val di Tresa, es decir, en el punto donde las aguas del Trasimeno se reunieron con el Clanis (antes de la construcción de S. Savino emisario de la época romana), y fue un lugar estratégico en la cuenca del Clanis (ahora Val di Chiana).