Se encontraba realizando una pasantía de verano con el grupo de investigación de Frederick Banting sobre el funcionamiento del páncreas cuando el médico y profesor John James Rickard Macleod intuyó el alcance del proyecto.

En ese momento, amplió el equipo y la financiación hasta que lograron identificar la insulina y verificar sus propiedades en ensayos con perros diabéticos.

Cuando Banting recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1923 por este descubrimiento, compartió con Best la mitad del premio en reconocimiento a su participación.

Durante la Segunda Guerra Mundial, Best influyó en la creación de un programa canadiense para el almacenamiento y utilización de suero sanguíneo desecado.

Es el coautor, junto con Banting, del difundido libro de texto sobre fisiología Internal Secretions of the Pancreas[2]​ (1922).