Hombre muy rico, era considerado un buen orador, cortés y afable.

El emperador Calígula se había encaprichado de su esposa, Cornelia Orestila, obligándola a abandonarlo, para después, alrededor del año 40, desterrar a Calpurnio Pisón con la acusación de haber cometido adulterio.

Se hizo célebre por su conjura contra el emperador Nerón, la cual había sido preparada para el 19 de abril de 65, en el templo del dios Sol, vecino al Circo Máximo.

Había sido designado por los conjurados para suceder a Nerón tras su desaparición, contando para ello con el apoyo de senadores y personajes cercanos al emperador como Petronio, Lucano, Séneca, y Lucio Fenio Rufo, comandante de la Guardia Pretoriana.

Cuando la conspiración fue descubierta Cayo Calpurnio Pisón optó por quitarse la vida.