La región fue dejada de lado por los exploradores españoles debido a que estos la encontraron demasiado cálida para ser colonizada, por lo que la zona no fue ocupada por europeos hasta 1604 cuando Francia fundó un asentamiento, La Ravardière.

En 1664, Francia logró finalmente establecer con éxito un asentamiento permanente en Cayena, pero en 1667 volvió a manos de los neerlandeses.

La ciudad cambió de manos continuamente entre los Países Bajos, Francia y el Reino Unido hasta que ya en el siglo XVIII pasaría definitivamente a manos francesas.

Tras la emancipación de los esclavos, la ciudad fue elegida como emplazamiento para una colonia penal en la cercana isla del Diablo, que se mantuvo desde 1846 hasta 1948.

En la ciudad conviven criollos, haitianos, brasileños, venezolanos, europeos, y diversas comunidades asiáticas como los miao.