Siendo aún una niña, la casaron con Girolamo Riario, sobrino del papa Sixto IV, quien concedió a su pariente el gobierno en la ciudad de Imola.

Con esta acción aseguró su dominio sobre Imola, y el nuevo pontífice, Inocencio VIII, le concedió la plaza de Forli.

En 1488 su esposo murió asesinado a cuchilladas por algunos desafectos y se dijo que ella misma estaba implicada en el complot.

Si bien, desde el primer momento, la Sforza se enfrentó a los conjurados demostrando una gallardía propia de los más valientes guerreros.

Catalina, indica la leyenda, desde la muralla del castillo se levantó las faldas y señalando sus genitales les gritó: «Ho con me lo strumento per farne degli altri!» («Tengo el instrumento para hacer otros!»).

Poco después tuvo que hacer frente a la invasión francesa de Carlos VIII, defendiendo sus ciudades.

Una vez más quedaba sola y a merced del peligro encarnado en la familia Borgia, cuyo máximo representante, el papa Alejandro VI, había declarado la ilegitimidad de los señores que gobernaban la Romaña.

Sin embargo, aquí sí que planteó una feroz resistencia parapetada con 1000 soldados tras los muros de la inexpugnable ciudadela interior.

La Sforza volvió a sus dominios pero vio como éstos estaban ocupados ahora por la familia Orsini.