Carlos Guillermo era el segundo hijo del landgrave Ernesto Luis de Hesse-Darmstadt (1667-1739) de su matrimonio con Dorotea Carlota (1661-1705), hija del margrave Alberto II de Brandeburgo-Ansbach.

[1]​ Cuando Carlos Guillermo cumplió cuatro años, su padre lo alistó como Coronel del recién creado Regimiento de Hesse-Darmstadt.

Dos años más tarde, la educación de Carlos Guillermo fue encomendada a Johann Conrad Dippel en Giessen, donde la familia del landgrave había huido ante el avance de las tropas francesas.

Carlos Guillermo murió a la edad de 13 años, durante la guerra de sucesión española.

Su hermano menor, el príncipe Francisco Ernesto de Hesse-Darmstadt, asumió su lugar en el Regimiento.