Entró en política a los 26 años al ser elegido en 1954 para la Asamblea Estatal de Indiana por el Partido Demócrata.

También salió adelante la Vigesimosexta Enmienda, que cambió la edad mínima para votar de los veintiuno a los dieciocho años.

Copatrocinó la Ley Bayh-Dole que permitía a universidades, pequeños negocios y organizaciones sin fines lucrativos retener derechos de propiedad intelectual.

Se presentó a un cuarto mandato como senador en 1980, enfrentándose al joven Congresista republicano Dan Quayle -el futuro Vicepresidente de EE. UU.

Pero su entrada tardía en la carrera lo colocó con una clara desventaja en recaudación de fondos y organización.

Terminó segundo en el Caucus de Iowa por detrás del Gobernador Jimmy Carter, pero en Nuevo Hampshire quedó en un decepcionante tercer puesto -el congresista Morris Udall quedó segundo convirtiéndose en primera alternativa a Carter.