UU. Su elección coincidió con el triunfo del también republicano Ronald Reagan en las presidenciales, en el que fue un año muy positivo para la mayoría de candidatos republicanos a cargos electos alrededor de todo el país.

Aunque no fue un peso pesado dentro del Senado, fue miembro de los Comités de Defensa, Presupuesto y Recursos Humanos, y patrocinó en 1982 junto con el senador demócrata Edward Kennedy el 'Job Training Partnership Act' (JTPA).

Un completo desconocido para los que no eran expertos seguidores de los temas del Senado.

Pero pronto comenzaron las dudas sobre si el rápido ascenso de Quayle se debía más a sus privilegiadas conexiones familiares o a cuestiones superficiales como la edad o la imagen, que a sus méritos o talento político, y muchos se preguntaban si estaba capacitado para asumir la presidencia en caso de que algo le ocurriera al presidente.

El propio Quayle se encargó de dar fuerza a esas acusaciones al cometer una serie de errores durante la campaña electoral que dejaron claro que podía no estar suficientemente maduro como para asumir un reto semejante.

Durante los siguientes cuatro años, Bush le encomendó presidir el Consejo Nacional Espacial y fue miembro del Consejo de Seguridad Nacional durante la crisis y guerra del Golfo, pero su peso en la administración fue menor al de otros vicepresidentes anteriores y posteriores.

[2]​ Este tipo de actitudes convirtieron a Quayle en un enlace privilegiado entre Bush y la derecha cristiana, pero al mismo tiempo provocaron la burla y los chistes de los medios liberales.

En las elecciones presidenciales de 1992, Bush-Quayle debieron enfrentarse a los demócratas Clinton-Gore y los independientes Perot-Stockdale.

Pero las cosas no le fueron igual de bien al presidente George Bush en su debate con Bill Clinton y Ross Perot, y las elecciones dieron como resultado la victoria de Bill Clinton.

Se retiró al mes siguiente y terminó apoyando a George W.