Este asentamiento permaneció habitado hasta el año 1521 o 1522 (año "3 casa 4 conejo" del calendario mixteco), cuando epidemias de cólera, peste, sarampión y viruela, algunas traídas por los conquistadores, diezmaron a la población, lo que resultó en su abandono.
En 1563, por órdenes del virrey, se congregó a los indígenas de los alrededores en este nuevo asentamiento.
Durante el periodo colonial, Nochixtlán se destacó como un importante centro comercial, gracias al cultivo de la grana cochinilla (*Dactylopius coccus*), un parásito del nopal utilizado para producir un tinte rojo de gran demanda en Europa.
Durante la Revolución mexicana, su ubicación estratégica la convirtió en un centro de operaciones militares entre los ejércitos revolucionarios y los "soberanistas" oaxaqueños.
Las remesas se utilizan para cubrir necesidades básicas, educación, mejoras en las viviendas y en algunos casos, para invertir en pequeños negocios familiares.
Si bien la economía local enfrenta desafíos, como la migración y la limitada generación de empleos locales bien remunerados, las comunidades rurales y las remesas extranjeras continúan siendo pilares fundamentales que sostienen la actividad económica de Nochixtlán.
Nochixtlán conserva una rica herencia cultural mixteca, visible en sus tradiciones, lengua, gastronomía y celebraciones religiosas.
La lengua mixteca sigue siendo hablada en comunidades cercanas, preservando el legado ancestral de la región.
Aunque con el tiempo se han adoptado elementos del español, muchas tradiciones orales, como relatos históricos y mitos, permanecen vivas en mixteco.
Además, las raíces de Nochixtlán también se ven en la gastronomía local, que mezcla técnicas ancestrales con ingredientes traídos durante la colonización.
Asunción Nochixtlán es un epicentro cultural en la región Mixteca, donde las tradiciones ancestrales y las influencias coloniales se entrelazan para dar forma a su identidad.
Durante las festividades, ferias locales exhiben artesanías únicas, especialmente textiles de lana y productos elaborados con grana cochinilla, un tinte natural con una larga tradición en la región.
Algunas personas, incluido Daniel Cuevas Chávez, señalaron que el operativo para despejar la autopista federal Oaxaca-México el pasado 29 de junio fue una decisión tomada por los gobiernos estatal y federal, aunque reconocen que las autoridades perdieron el control durante el desalojo.
La liberación de Victoria Huerta ha sido percibida como un retroceso en la lucha contra la violencia política y la corrupción en Oaxaca.
Algunas escuelas han implementado programas para la preservación de la lengua mixteca, integrando la cultura indígena en el currículo escolar.