Realizó varias películas premiadas por la crítica en la década de 1960, como Bonnie y Clyde (1967).

Atraído por el mundo de la interpretación desde muy joven, Penn se dedicó al teatro, actividad que continuó cuando estuvo sirviendo en el ejército durante la Segunda Guerra Mundial.

El filme supone una interpretación libre y desmitificadora del director sobre la figura de Billy the Kid, convirtiéndolo en un excelente retrato psicológico de un joven criminal (interpretado por Paul Newman).

La película aparte de ser favorablemente acogida por el público, ganó dos premios Óscar.

Al año siguiente, dirigiría Acosado con Warren Beatty, una parábola sobre el Macartismo disfrazada con humor negro, y en 1966, una de sus obras más conocidas, La jauría humana, con Marlon Brando, Jane Fonda y Robert Redford en los papeles protagonistas.

Esta película se convirtió en otro incisivo retrato social, en una época en la que la sociedad del sur estadounidense vivía en una espiral de violencia, racismo y corrupción que desembocarían en la Ley de Derechos Civiles.