Su contacto directo con la primera dama, Eva Perón, le permitió ascender rápidamente en su carrera política, y en 1949 fue parte de la Convención Constituyente nacional.

[4]​ Decidido a centralizar toda la educación en el gobierno central, en 1954 promovió la ley 14.297, que ponía las universidades nacionales directamente en dependencia de su ministerio.

La intolerancia de ambos bandos llevó a un enfrentamiento directo; varias fuentes afirman que Méndez San Martín y otros ministros anticlericales, como Ángel Borlenghi, convencieron a Perón de escalar el conflicto, que incluyó la pérdida de muchos privilegios y concesiones que el Estado había otorgado históricamente a la Iglesia, como la prohibición del divorcio, el uso de los espacios públicos para ceremonias religiosas, la educación religiosa en las escuelas —al parecer, lo que más molestaba al ministro de Educación— y la lucha contra la prostitución.

No obstante estos cambios, Perón sería derrocado en septiembre del mismo año.

[7]​ Tras pasar algunos meses en prisión, debió exiliarse en diferentes embajadas para posteriormente poder salir del país.