Continuó actuando en producciones escolares, estudiando en East Orange Grammar y Newark's Central High School.

Anthony Mann comenzó su carrera como actor en Nueva York, en pequeñas salas del off-Broadway.

Hizo pruebas para filmes famosos, como Lo que el viento se llevó, Intermezzo y Rebecca.

A continuación obtuvo un éxito significativo en el género del wéstern durante su etapa en los Estudios Universal, así con La puerta del diablo (1950); y sobre todo destacó en un ciclo de colaboraciones con James Stewart: Winchester '73 (muy alabada), Horizontes lejanos, The Naked Spur, The Far Country, El hombre de Laramie y El hombre del oeste, con Gary Cooper, considerada por muchos críticos su obra maestra.

En 1957 dirigió al tenor Mario Lanza en Serenade, con un reparto que incluía a Joan Fontaine, Vincent Price y la española Sara Montiel, con quien contraería matrimonio.

En los años 60 se concentró en realizar dos grandes producciones épicas, ambas con Sofía Loren, producidas por el rumano-estadounidense Samuel Bronston.

El Cid (1961), por un lado, tuvo gran éxito comercial, no sólo en España; y algunos críticos valoran especialmente su factura pictográfica.

Estuvo casado con Mildred Mann (1936–1956); en segundas nupcias, desde 1957 con Sara Montiel, a quien conoció en el rodaje de Serenade.

Estuvo cierto tiempo olvidado y no se le situaba junto a los grandes directores estadounidenses.