Su madre, Annette Yde-Lake, cantante y pianista-, era hija del violinista holandés Hans Nilson.

En Broadway en 1931, tuvo un papel de importancia en America's Sweetheart (135 actuaciones en las que cantó "He Got Five Dollars" y "We'll Be The Same") y en Everybody's Welcome (139 actuaciones).

En 1936, firma por RKO Pictures y después de una serie de películas que no lograron atraer a un público, Sothern abandona RKO y firma por MGM, haciendo su primera película para ellos en 1939.

En 1949, Sothern apareció en la película ganadora del Oscar Carta a tres esposas.

En 1953, interpretó en la CBS durante cinco años el papel principal en la serie Private Secretary.

los médicos, al advertir la lesión nerviosa, le dijeron que nunca podría caminar.