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Nicotinamida fosforribosiltransferasa

La nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAmPRTasa o NAMPT), anteriormente conocida como factor potenciador de colonias de precélulas B 1 (PBEF1) o visfatina por su forma extracelular (eNAMPT), [5] es una enzima que en los humanos está codificada por el gen NAMPT . [6] La forma intracelular de esta proteína (iNAMPT) es la enzima limitante de la velocidad en la vía de rescate del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) que convierte la nicotinamida en mononucleótido de nicotinamida (NMN), que es responsable de la mayor parte de la formación de NAD+ en mamíferos. [7] La ​​iNAMPT también puede catalizar la síntesis de NMN a partir del pirofosfato de fosforribosil (PRPP) cuando hay ATP presente. [8] Se ha informado que eNAMPT es una citocina (PBEF) que activa TLR4 , [9] que promueve la maduración de células B y que inhibe la apoptosis de neutrófilos .

Reacción

iNAMPT cataliza la siguiente reacción química :

nicotinamida + 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) mononucleótido de nicotinamida (NMN) + pirofosfato (PPi)

Así, los dos sustratos de esta enzima son la nicotinamida y el 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRRP), mientras que sus dos productos son el mononucleótido de nicotinamida y el pirofosfato . [7]

Esta enzima pertenece a la familia de las glicosiltransferasas , en concreto a las pentosiltransferasas. Esta enzima participa en el metabolismo del nicotinato y de la nicotinamida .

Expresión y regulación

El hígado tiene la actividad iNAMPT más alta de cualquier órgano, aproximadamente 10 a 20 veces mayor que el riñón, el bazo, el corazón, el músculo, el cerebro o el pulmón. [10] La iNAMPT se regula a la baja por un aumento de miR-34a en la obesidad a través de un sitio de unión funcional 3'UTR del ARNm de iNAMPT, lo que resulta en una reducción de NAD(+) y una disminución de la actividad de SIRT1 . [11]

Los atletas entrenados en resistencia tienen el doble de expresión de iNAMPT en el músculo esquelético en comparación con las personas sedentarias con diabetes tipo 2. [12] En un estudio de seis semanas que comparó piernas entrenadas con ejercicios de resistencia con piernas no entrenadas, iNAMPT aumentó en las piernas entrenadas en resistencia. [12] Un estudio de 21 adultos jóvenes (menores de 36 años) y 22 adultos mayores (mayores de 54 años) sujetos a 12 semanas de ejercicio aeróbico y de resistencia mostró que el ejercicio aeróbico aumentaba el iNAMPT del músculo esquelético en un 12% y un 28% en jóvenes y mayores (respectivamente) y el ejercicio de resistencia aumentaba el iNAMPT del músculo esquelético en un 25% y un 30% en jóvenes y mayores (respectivamente). [13]

El envejecimiento, la obesidad y la inflamación crónica reducen la iNAMPT (y, en consecuencia, el NAD+) en múltiples tejidos [14] , y se ha demostrado que la actividad de NAMPT promueve una reprogramación transcripcional proinflamatoria de las células inmunes (por ejemplo, los macrófagos [15] ) y los astrocitos residentes en el cerebro . [16]

Función

La iNAMPT cataliza la condensación de nicotinamida (NAM) con 5-fosforribosil-1-pirofosfato para producir mononucleótido de nicotinamida (NMN), el primer paso en la biosíntesis de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+). [17] Esta vía de recuperación, que reutiliza NAM de enzimas que usan NAD+ ( sirtuinas , PARP , CD38 ) y produce NAM como producto de desecho, es la principal fuente de producción de NAD+ en el cuerpo. [17] La ​​síntesis de novo de NAD+ a partir del triptófano ocurre solo en el hígado y los riñones, abrumadoramente en el hígado. [17]

Nomenclatura

El nombre sistemático de esta clase de enzimas es nicotinamida-nucleótido:difosfato fosfo-alfa-D-ribosiltransferasa . Otros nombres de uso común incluyen:

NAMPT extracelular

La NAMPT extracelular (eNAMPT) es funcionalmente diferente de la NAMPT intracelular (iNAMPT) y se comprende menos (razón por la cual se le han dado tantos nombres a la enzima: NAMPT, PBEF y visfatina). [5] La iNAMPT es secretada por muchos tipos de células (principalmente adipocitos ) para convertirse en eNAMPT. La enzima sirtuina 1 (SIRT1) es necesaria para la secreción de eNAMPT del tejido adiposo . [18] La eNAMPT puede actuar más como una citocina , aunque no se ha probado su receptor (posiblemente TLR4 ). [8] Se ha demostrado que la eNAMPT podría unirse a TLR4 y activarlo. [19]

El eNAMPT puede existir como dímero o como monómero , pero normalmente es un dímero circulante. [18] Como monómero, el eNAMPT tiene efectos proinflamatorios que son independientes del NAD+, mientras que la forma dimérica del eNAMPT protege contra estos efectos. [18]

eNAMPT/PBEF/visfatina se clonó originalmente como una citocina putativa que se demostró que mejora la maduración de los precursores de células B en presencia de interleucina-7 (IL-7) y factor de células madre , por lo que se denominó "factor potenciador de colonias de células pre-B" (PBEF). [6] Cuando el gen que codifica la nicotinamida fosforribosiltransferasa bacteriana ( nadV ) se aisló por primera vez en Haemophilus ducreyi , se encontró que exhibía una homología significativa con el gen PBEF de mamíferos. [20] Rongvaux et al. [21] demostraron genéticamente que el gen PBEF de ratón confería actividad enzimática Nampt y crecimiento independiente de NAD a bacterias que carecían de nadV. Revollo et al. [22] determinaron bioquímicamente que el producto del gen PBEF de ratón codifica una enzima eNAMPT, capaz de modular los niveles intracelulares de NAD. Otros han confirmado desde entonces estos hallazgos. [23] Más recientemente, varios grupos han informado sobre la estructura cristalina de Nampt/PBEF/visfatina y todos ellos muestran que esta proteína es una enzima fosforribosiltransferasa tipo II dimérica involucrada en la biosíntesis de NAD. [24] [25] [26]

Se ha demostrado que el eNAMPT es más activo enzimáticamente que el iNAMPT, lo que respalda la propuesta de que el eNAMPT del tejido adiposo mejora el NAD+ en tejidos con niveles bajos de iNAMPT, en particular las células beta pancreáticas y las neuronas cerebrales . [27]

Retiran la afirmación sobre la hormona

Aunque la función original de citocina de PBEF no ha sido confirmada hasta la fecha, otros han informado o sugerido desde entonces una función similar a la de una citocina para esta proteína. [28] En particular, Nampt/PBEF fue recientemente reidentificada como una "nueva hormona derivada de la grasa visceral" llamada visfatina. [29] Se informa que la visfatina se enriquece en la grasa visceral de humanos y ratones y que sus niveles plasmáticos aumentan durante el desarrollo de la obesidad. [29] Cabe destacar que se informa que la visfatina ejerce efectos miméticos de insulina en células cultivadas y reduce los niveles de glucosa plasmática en ratones al unirse y activar el receptor de insulina. [29] Sin embargo, la relevancia fisiológica de la visfatina aún está en duda porque su concentración plasmática es de 40 a 100 veces menor que la de la insulina a pesar de tener una afinidad de unión al receptor similar. [29] [30] [31] Además, la capacidad de la visfatina para unirse y activar el receptor de insulina aún debe ser confirmada por otros grupos.

El 26 de octubre de 2007, A. Fukuhara (primer autor), I. Shimomura (autor principal) y los demás coautores del artículo [29] , quienes describieron por primera vez la visfatina como una hormona derivada de la grasa visceral que actúa uniéndose y activando el receptor de insulina , se retractaron del artículo completo [29] por sugerencia del editor de la revista 'Science' y recomendación del Consejo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Osaka después de un informe del Comité de Integridad en la Investigación. [32]

Como objetivo farmacológico

Debido a que las células cancerosas utilizan una mayor glucólisis y debido a que el NAD mejora la glucólisis, la iNAMPT a menudo se amplifica en las células cancerosas. [33] [34] APO866 es un fármaco experimental que inhibe esta enzima. [35] Se está probando para el tratamiento del melanoma avanzado , el linfoma cutáneo de células T (CTL) y la leucemia linfocítica crónica B refractaria o recidivante .

Se ha demostrado que el inhibidor de NAMPT FK866 inhibe la transición epitelial-mesenquimal (EMT) y también puede inhibir la angiogénesis asociada a tumores . [9]

La empresa biomédica antienvejecimiento Calico ha obtenido la licencia de los análogos experimentales de P7C3 implicados en la mejora de la actividad de iNAMPT. [36] Se ha demostrado en varias publicaciones que los compuestos de P7C3 son beneficiosos en modelos animales para la neurodegeneración relacionada con la edad. [37] [38]

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Lectura adicional

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