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Virus del herpes oncolítico

Se han considerado muchas variantes del virus del herpes simple para la terapia viral del cáncer; el desarrollo temprano de estas se revisó en profundidad en la revista Cancer Gene Therapy en 2002. [1] Esta página describe (en el orden de desarrollo) las variantes más notables, las que se probaron en ensayos clínicos: G207, HSV1716, NV1020 y Talimogene laherparepvec (anteriormente Oncovex-GMCSF). Estas versiones atenuadas se construyen eliminando genes virales necesarios para infectar o replicarse dentro de células normales pero no de células cancerosas, como ICP34.5 , ICP6/UL39 e ICP47 .

Micrografía electrónica del virus del herpes

virus del herpes simple 1716

El HSV1716 es un virus oncolítico de primera generación desarrollado por el Instituto de Virología de Glasgow y, posteriormente, por Virttu Biologics (anteriormente Crusade Laboratories, una empresa derivada del Instituto de Virología) para destruir selectivamente las células cancerosas. El virus tiene el nombre comercial SEPREHVIR . Está basado en el virus del herpes simple (HSV-1). La cepa HSV1716 tiene una deleción del gen ICP34.5 . ICP34.5 es un gen de neurovirulencia (que permite que el virus se replique en las neuronas del cerebro y la médula espinal). La deleción de este gen proporciona al virus la propiedad de replicación selectiva de tumores (es decir, evita en gran medida la replicación en células normales, al tiempo que permite la replicación en células tumorales), aunque también reduce la replicación en células tumorales en comparación con el HSV de tipo salvaje. [2] [3]

Se ha propuesto que la proteína ICP34.5, que forma parte vital del mecanismo normal del HSV-1, condiciona las células posmitóticas para la replicación viral . Sin el gen ICP34.5, la variante HSV-1716 no puede superar las defensas normales de las células sanas diferenciadas (mediadas por PKR ) para replicarse de manera eficiente. Sin embargo, las células tumorales tienen defensas mucho más débiles vinculadas a PKR, lo que puede ser la razón por la que HSV1716 mata de manera efectiva una amplia gama de líneas de células tumorales en cultivos de tejidos .

Una variante del HSV1716, el HSV1716NTR, es un virus oncolítico generado mediante la inserción de la enzima NTR en el virus HSV1716 como estrategia GDEPT . [4] La administración in vivo del profármaco CB1954 a ratones atímicos portadores de xenoinjertos tumorales A431 o A2780, 48 horas después de la inyección intratumoral del HSV1790, dio como resultado una marcada reducción en los volúmenes tumorales y una supervivencia significativamente mejorada en comparación con la administración del virus solo. Se ha adoptado un enfoque similar con una variante del HSV1716 que expresa el transportador de noradrenalina para administrar yodo radiactivo a las células cancerosas infectadas individuales, mediante el marcado de una proteína que las células cancerosas transportan. El transportador de noradrenalina transporta específicamente un compuesto que contiene yodo radiactivo a través de la membrana celular, utilizando genes del virus. Las únicas células del cuerpo que reciben una dosis significativa de radiación son las infectadas y sus vecinas inmediatas. [5]

Ensayos clínicos

G207

G207 se construyó como un vector de segunda generación a partir de la cepa de laboratorio F de HSV-1, con ICP34.5 eliminado y el gen ICP6 inactivado mediante la inserción del gen LacZ de E. coli . [12]

Se completaron dos ensayos clínicos de fase I en gliomas . [13] [14] [15] Los resultados del primer ensayo se publicaron simultáneamente con el primer ensayo de HSV1716 en 2000, y los comentaristas elogiaron la demostración de la seguridad de estos virus cuando se inyectaban en tumores cerebrales, pero también expresaron su decepción por el hecho de que no se pudiera demostrar la replicación viral debido a la dificultad de tomar biopsias de los tumores cerebrales. [16]

NV1020

El NV1020 es un virus del herpes oncolítico desarrollado inicialmente por Medigene Inc. y autorizado para su desarrollo por Catherex Inc. en 2010. [17] El NV1020 tiene una eliminación de solo una copia del gen ICP34.5 y el ICP6 está intacto. [1] Una comparación directa del NV1020 y el G207 en un modelo de ratón de cáncer peritoneal mostró que el NV1020 es más eficaz en dosis más bajas. [18]

Ensayos clínicos

Estudio de fase I/II finalizado en 2008 que evalúa el NV1020 para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en el hígado. [19] El estudio evaluó la respuesta del tumor mediante tomografía computarizada y exploraciones FDG-PET , mostrando que el 67% de los pacientes tuvieron un aumento inicial en el tamaño del tumor seguido de una disminución en el 64% de los pacientes. [20] [18]

Talimogene laherparepvec

Talimogene laherparepvec es elnombre USAN para el virus oncolítico también conocido como 'OncoVEX GM-CSF'. Fue desarrollado por BioVex Inc. (Woburn, MA, EE. UU. y Oxford, Reino Unido) hasta que Amgen compró BioVexen enero de 2011. [21]

Es un virus del herpes simple de segunda generación basado en la cepa JS1 y que expresa el factor inmunoestimulante GM-CSF . [22] [23] Al igual que otras versiones oncolíticas del VHS, tiene una deleción del gen que codifica ICP34.5, que proporciona selectividad tumoral. [24] También tiene una deleción del gen que codifica ICP47, una proteína que inhibe la presentación de antígenos, [25] y una inserción de un gen que codifica GM-CSF , una citocina inmunoestimulante. [2] [3] La deleción del gen que codifica ICP47 también pone al gen US11 (un gen tardío) bajo el control del promotor temprano inmediato ICP47. La expresión más temprana y mayor de US11 (también implicada en la superación de las respuestas mediadas por PKR) supera en gran medida la reducción de la replicación en células tumorales del VHS con ICP34.5 delecionado en comparación con el virus de tipo salvaje, pero sin reducir la selectividad tumoral.

Ensayos clínicos

Incluida la fase III: Véase Talimogene laherparepvec

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Varghese S, Rabkin SD (diciembre de 2002). "Vectores oncolíticos del virus del herpes simple para la viroterapia del cáncer". Terapia génica del cáncer . 9 (12): 967–78. doi : 10.1038/sj.cgt.7700537 . PMID  12522436.
  2. ^ ab Mohr I, Gluzman Y (septiembre de 1996). "Un elemento genético del herpesvirus que afecta la traducción en ausencia de la función viral GADD34". The EMBO Journal . 15 (17): 4759–66. doi :10.1002/j.1460-2075.1996.tb00853.x. PMC 452208 . PMID  8887567. 
  3. ^ ab Liu BL, Robinson M, Han ZQ, Branston RH, English C, Reay P, et al. (febrero de 2003). "Virus del herpes simple con eliminación de ICP34.5 con propiedades oncolíticas, inmunoestimulantes y antitumorales mejoradas". Terapia génica . 10 (4): 292–303. doi :10.1038/sj.gt.3301885. PMID  12595888. S2CID  11464646.
  4. ^ Braidwood L, Dunn PD, Hardy S, Evans TR, Brown SM (junio de 2009). "Actividad antitumoral de un virus del herpes simple (VHS) con capacidad de replicación selectiva con terapia con profármacos enzimáticos". Anticancer Research . 29 (6): 2159–66. PMID  19528476.
  5. ^ Sorensen A, Mairs RJ, Braidwood L, Joyce C, Conner J, Pimlott S, et al. (abril de 2012). "Evaluación in vivo de una estrategia de terapia contra el cáncer que combina la oncólisis mediada por HSV1716 con transferencia génica y radioterapia dirigida". Journal of Nuclear Medicine . 53 (4): 647–54. doi : 10.2967/jnumed.111.090886 . PMID  22414636.
  6. ^ Harrow S, Papanastassiou V, Harland J, Mabbs R, Petty R, Fraser M, et al. (noviembre de 2004). "Inyección de HSV1716 en el cerebro adyacente al tumor después de la resección quirúrgica de un glioma de alto grado: datos de seguridad y supervivencia a largo plazo". Terapia génica . 11 (22): 1648–58. doi :10.1038/sj.gt.3302289. PMID  15334111. S2CID  14604628.
  7. ^ Papanastassiou V, Rampling R, Fraser M, Petty R, Hadley D, Nicoll J, et al. (marzo de 2002). "El potencial de eficacia del virus del herpes simple modificado (ICP 34.5(-)) HSV1716 tras la inyección intratumoral en un glioma maligno humano: un estudio de prueba de principio". Terapia génica . 9 (6): 398–406. doi : 10.1038/sj.gt.3301664 . PMID  11960316.
  8. ^ Mace AT, Ganly I, Soutar DS, Brown SM (agosto de 2008). "Potencial de eficacia del virus del herpes simple 1716 oncolítico en pacientes con carcinoma de células escamosas oral". Cabeza y cuello . 30 (8): 1045–51. doi :10.1002/hed.20840. PMID  18615711. S2CID  43914133.
  9. ^ MacKie RM, Stewart B, Brown SM (febrero de 2001). "Inyección intralesional del virus del herpes simple 1716 en el melanoma metastásico". Lancet . 357 (9255): 525–6. doi :10.1016/S0140-6736(00)04048-4. PMID  11229673. S2CID  34442464.
  10. ^ Número de ensayo clínico NCT01721018 para "Administración intrapleural de HSV1716 para el tratamiento de pacientes con mesotelioma pleural maligno" en ClinicalTrials.gov
  11. ^ Número de ensayo clínico NCT00931931 para "HSV1716 en pacientes con tumores sólidos que no pertenecen al sistema nervioso central (SNC)" en ClinicalTrials.gov
  12. ^ Mineta T, Rabkin SD, Yazaki T, Hunter WD, Martuza RL (septiembre de 1995). "Virus del herpes simple-1 atenuado y multimutado para el tratamiento de gliomas malignos". Nature Medicine . 1 (9): 938–43. doi :10.1038/nm0995-938. PMID  7585221. S2CID  8712053.
  13. ^ Markert JM, Medlock MD, Rabkin SD, Gillespie GY, Todo T, Hunter WD, et al. (mayo de 2000). "Replicación condicional del mutante del virus del herpes simple, G207, para el tratamiento del glioma maligno: resultados de un ensayo de fase I". Terapia génica . 7 (10): 867–74. doi : 10.1038/sj.gt.3301205 . PMID  10845725.
  14. ^ Número de ensayo clínico NCT00028158 para "Estudio de seguridad y eficacia de G207, un virus que mata tumores, en pacientes con cáncer cerebral recurrente" en ClinicalTrials.gov
  15. ^ Número de ensayo clínico NCT00157703 para "G207 seguido de radioterapia en glioma maligno" en ClinicalTrials.gov
  16. ^ Kirn DH (mayo de 2000). "Una historia de dos ensayos: replicación selectiva de herpesvirus para tumores cerebrales". Terapia génica . 7 (10): 815–6. doi : 10.1038/sj.gt.3301213 . PMID  10845717.
  17. ^ "MediGene AG cede el programa de virus del herpes simple oncolítico (oHSV) a Catherex, Inc." (Nota de prensa). MediGene AG. 13 de abril de 2010. Archivado desde el original el 29 de octubre de 2013. Consultado el 7 de mayo de 2013 .
  18. ^ ab Geevarghese SK, Geller DA, de Haan HA, Hörer M, Knoll AE, Mescheder A, et al. (septiembre de 2010). "Estudio de fase I/II del virus del herpes simple oncolítico NV1020 en pacientes con cáncer colorrectal refractario con metástasis hepática y tratamiento previo extenso". Human Gene Therapy . 21 (9): 1119–28. doi :10.1089/hum.2010.020. PMC 3733135 . PMID  20486770. 
  19. ^ Número de ensayo clínico NCT00149396 para "Seguridad y eficacia de un virus del herpes simple NV1020 modificado genéticamente para tratar el cáncer colorrectal metastásico en el hígado" en ClinicalTrials.gov
  20. ^ Sze DY, Iagaru AH, Gambhir SS, De Haan HA, Reid TR (enero de 2012). "Respuesta a la viroterapia oncolítica intraarterial con el virus del herpes NV1020 evaluada mediante tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada con [18F]fluorodesoxiglucosa". Human Gene Therapy . 23 (1): 91–7. doi :10.1089/hum.2011.141. PMID  21895536.
  21. ^ "Amgen, Formulario 8-K, Informe actual, Fecha de presentación 26 de enero de 2012" (PDF) . secdatabase.com . Consultado el 8 de enero de 2013 .
  22. ^ "OncoVEXGM-CSF RAC Submission" (PDF) . Sistema de información de investigación clínica sobre modificación genética del NIH (GeMCRIS®). Archivado desde el original (PDF) el 28 de mayo de 2010 . Consultado el 1 de abril de 2013 .
  23. ^ Hu JC, Coffin RS, Davis CJ, Graham NJ, Groves N, Guest PJ, et al. (noviembre de 2006). "Un estudio de fase I de OncoVEXGM-CSF, un virus del herpes simple oncolítico de segunda generación que expresa el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos". Clinical Cancer Research . 12 (22): 6737–47. doi :10.1158/1078-0432.CCR-06-0759. PMID  17121894. S2CID  30005391.
  24. ^ Raafat N, Sadowski-Cron C, Mengus C, Heberer M, Spagnoli GC, Zajac P (septiembre de 2012). "La prevención de la presentación de epítopos de clase I del virus vaccinia por HSV-ICP47 mejora la inmunogenicidad de un epítopo de vacuna contra el cáncer independiente de TAP". Revista Internacional del Cáncer . 131 (5): E659-69. doi : 10.1002/ijc.27362 . PMID  22116674.
  25. ^ Broughton SE, Dhagat U, Hercus TR, Nero TL, Grimbaldeston MA, Bonder CS, et al. (noviembre de 2012). "La familia de receptores de citocinas GM-CSF/IL-3/IL-5: desde el reconocimiento del ligando hasta el inicio de la señalización". Revisiones inmunológicas . 250 (1): 277–302. doi :10.1111/j.1600-065X.2012.01164.x. PMID  23046136. S2CID  11220164.

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