La hipótesis del gen ahorrativo , o hipótesis de Gianfranco [ cita requerida ] es un intento del genetista James V. Neel de explicar por qué ciertas poblaciones y subpoblaciones en la actualidad son propensas a la diabetes mellitus tipo 2 . Propuso la hipótesis en 1962 para resolver un problema fundamental: la diabetes es claramente una condición médica muy dañina, pero es bastante común, y Neel ya era evidente que probablemente tenía una fuerte base genética. El problema es comprender cómo una enfermedad con un probable componente genético y con efectos tan negativos puede haber sido favorecida por el proceso de selección natural. Neel sugirió que la solución a este problema es que los genes que predisponen a la diabetes (llamados "genes ahorrativos") fueron históricamente ventajosos, pero se volvieron perjudiciales en el mundo moderno. En sus palabras, "el 'progreso' los volvió perjudiciales". El principal interés de Neel era la diabetes, pero la idea pronto se amplió para abarcar también la obesidad . Los genes ahorradores son genes que permiten a los individuos recolectar y procesar alimentos de manera eficiente para depositar grasa durante los períodos de abundancia de alimentos con el fin de cubrir los períodos de escasez de alimentos (festines y hambrunas). [ cita necesaria ]
Según la hipótesis, el genotipo "ahorrador" habría sido ventajoso para las poblaciones de cazadores-recolectores , especialmente para las mujeres en edad fértil , porque les permitiría engordar más rápidamente en épocas de abundancia. Los individuos más gordos que portan genes ahorradores sobrevivirían mejor en tiempos de escasez de alimentos. Sin embargo, en las sociedades modernas con una abundancia constante de alimentos, este genotipo prepara efectivamente a los individuos para una hambruna que nunca llega. El resultado de este desajuste entre el entorno en el que evolucionó el cerebro y el entorno actual es la obesidad crónica generalizada y los problemas de salud relacionados, como la diabetes.
La hipótesis ha recibido diversas críticas y se han propuesto varias hipótesis modificadas o alternativas.
James Neel, profesor de Genética Humana en la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan , propuso la hipótesis del "genotipo ahorrativo" en 1962 en su artículo "Diabetes Mellitus: ¿Un genotipo 'ahorrador' hecho perjudicial por el 'progreso'?" Neel pretendía que el artículo provocara una mayor contemplación e investigación sobre las posibles causas genéticas y evolutivas de la diabetes entre poblaciones que recientemente habían entrado en contacto regular con los occidentales . [1]
La paradoja genética que Neel intentó abordar fue la siguiente: la diabetes confería una importante desventaja reproductiva (y por tanto evolutiva) a cualquiera que la padeciera; sin embargo, las poblaciones que Neel estudió tenían diabetes en frecuencias tan altas que parecía plausible una predisposición genética a desarrollar diabetes. Neel intentó desentrañar el misterio de por qué los genes que promueven la diabetes no habían sido seleccionados naturalmente del acervo genético de la población . [2]
Neel propuso que una predisposición genética a desarrollar diabetes era adaptativa a los ciclos de festines y hambrunas de la existencia humana paleolítica, permitiendo a los humanos engordar rápida y profundamente durante las épocas de festines para poder sobrevivir mejor en tiempos de hambruna. Esto habría sido ventajoso entonces, pero no en el entorno actual. [3]
La hipótesis se propuso antes de que existiera una distinción clara entre los diferentes tipos de diabetes. Neel afirmó más tarde que la hipótesis se aplicaba a la diabetes mellitus no insulinodependiente . En su forma original, la teoría afirmaba más específicamente que la diabetes puede deberse a una rápida respuesta de la insulina que evitaría la pérdida de glucosa por la orina. Además, hizo uso de una teoría entonces popular que luego fue refutada. Esto argumentó que se liberaban antagonistas de insulina específicos en respuesta a la insulina, lo que causaba diabetes. [4]
En las décadas posteriores a las publicaciones de su primer artículo sobre la hipótesis del "genotipo ahorrativo", Neel investigó la frecuencia de la diabetes y (cada vez más) la obesidad en otras poblaciones y buscó observaciones que pudieran refutar o descartar su hipótesis del "gen ahorrativo". . [ cita necesaria ]
Las investigaciones posteriores de Neel arrojaron dudas sobre la hipótesis del "genotipo ahorrativo". Si la propensión a desarrollar diabetes fuera una adaptación evolutiva, entonces la diabetes habría sido una enfermedad de larga data en aquellas poblaciones que actualmente experimentan una alta frecuencia de diabetes. Sin embargo, Neel no encontró evidencia de diabetes entre estas poblaciones a principios de siglo. [5] Y cuando examinó a miembros más jóvenes de estas poblaciones para detectar intolerancia a la glucosa , lo que podría haber indicado una predisposición a la diabetes, no encontró ninguna. [6]
En 1989, Neel publicó una reseña de sus investigaciones posteriores basadas en la hipótesis del "genotipo ahorrativo" y en la Introducción señaló lo siguiente: "Los datos en los que se basó esa hipótesis (bastante blanda) ahora se han derrumbado en gran medida". Sin embargo, Neel argumentó que "... el concepto de "genotipo ahorrativo" sigue siendo tan viable como cuando se presentó por primera vez...". Continuó diciendo que el concepto de genotipo ahorrativo debe considerarse en el contexto de un genotipo "comprometido" que afecta a varias otras enfermedades metabólicamente relacionadas. [7]
Neel, en una revisión de 1998, describió una forma ampliada de la hipótesis original, según la cual la diabetes era causada por "genes ahorrativos" adaptados específicamente para la inanición intermitente, a una teoría más compleja de varias enfermedades relacionadas, como la diabetes, la obesidad y la hipertensión (ver también síndrome metabólico ). ) siendo causado por sistemas fisiológicos adaptados a un entorno más antiguo que son empujados más allá de sus límites por los cambios ambientales. Por lo tanto, un posible remedio para estas enfermedades es cambiar la dieta y la actividad física para reflejar más fielmente la del entorno ancestral. [8]
La hipótesis del genotipo ahorrativo se ha utilizado para explicar niveles elevados y en rápido aumento de obesidad y diabetes entre grupos recientemente introducidos en dietas y entornos occidentales, desde los isleños del Pacífico Sur , [9] hasta los africanos subsaharianos , [10] y los nativos americanos en el suroeste de Estados Unidos , [11] hasta los inuit . [12]
La hipótesis original del "gen ahorrativo" sostenía que las hambrunas eran lo suficientemente comunes y graves como para seleccionar el gen ahorrativo en los 2,5 millones de años de historia paleolítica humana . Esta suposición se contradice con alguna evidencia antropológica . [13] [14] [15] [16] Muchas de las poblaciones que posteriormente desarrollaron altas tasas de obesidad y diabetes no parecían tener una historia discernible de hambruna o inanición (por ejemplo, los isleños del Pacífico cuyas "islas tropicales-ecuatoriales tenían una vegetación exuberante todo el año y estaban rodeados de aguas tibias y repletas de peces."). [14] [15] Sin embargo, esto implica que el período después del cual los humanos emigraron fuera de África habría proporcionado tiempo suficiente para revertir cualquier alelo preexistente adaptado a la hambruna, para lo cual hay poca o ninguna evidencia. Una crítica a la idea del "gen ahorrativo" es que predice que los cazadores-recolectores modernos deberían engordar en los períodos entre hambrunas. Los datos sobre el índice de masa corporal de los cazadores-recolectores y los agricultores de subsistencia muestran que entre hambrunas no depositan grandes reservas de grasa. [16] Sin embargo, los genes que promueven sólo una deposición limitada de grasa en el contexto de estilos de vida y dietas preindustrializados pueden promover una deposición excesiva de grasa y obesidad cuando se aumenta la ingesta calórica y se disminuye el gasto más allá del rango de los entornos en los que evolucionaron estos genes (un interacción gen x ambiente).
Como respuesta a tales críticas, una hipótesis modificada sobre los genes "ahorrativos" es que las hambrunas y la escasez estacional de alimentos que ocurrieron sólo durante el período agrícola pueden haber ejercido suficiente presión para seleccionar genes "ahorrativos". [17]
La hipótesis del fenotipo ahorrativo surgió de los desafíos planteados a la hipótesis del gen ahorrativo. La hipótesis del fenotipo ahorrativo teoriza que, en lugar de surgir genéticamente, los "factores ahorrativos" se desarrollaron como resultado directo del entorno dentro del útero durante el desarrollo. Se teoriza que el desarrollo de resistencia a la insulina está directamente relacionado con el hecho de que el cuerpo "predice" una vida de inanición para el feto en desarrollo. [18]
De ahí que una de las principales causas de la diabetes tipo 2 se haya atribuido al crecimiento deficiente del feto y del lactante y al posterior desarrollo del síndrome metabólico. Desde que se propuso la hipótesis, muchos estudios en todo el mundo han confirmado la evidencia epidemiológica inicial. Aunque la relación con la resistencia a la insulina es clara en todas las edades estudiadas, la relación con la secreción de insulina es menos clara. La contribución relativa de los genes y el medio ambiente a estas relaciones sigue siendo un tema de debate. [19]
Otras observaciones relevantes surgieron de investigadores del metabolismo que señalan que prácticamente para todas las demás especies de la Tierra, el metabolismo de las grasas está bien regulado [20] y que "la mayoría de los animales salvajes son, de hecho, muy delgados" y permanecen delgados "incluso cuando se les suministra la comida adecuada". ".
En respuesta a las críticas a la teoría original del genotipo ahorrativo, se han propuesto varias ideas nuevas para explicar las bases evolutivas de la obesidad y las enfermedades relacionadas. [ cita necesaria ]
La "hipótesis epigenómica ahorrativa" es una combinación de las hipótesis del fenotipo ahorrativo y del genotipo ahorrativo. Si bien se sostiene que existe un sistema fisiológico antiguo, canalizado (codificado genéticamente) para ser "ahorrador", la hipótesis sostiene que el riesgo de enfermedad de un individuo está determinado principalmente por eventos epigenéticos. Modificaciones epigenéticas sutiles en muchos loci genómicos ( redes reguladoras de genes ) alteran la forma del canal en respuesta a influencias ambientales y, por lo tanto, establecen una predisposición a enfermedades complejas como el síndrome metabólico . Puede haber herencia epigenética del riesgo de enfermedad. [21]
Watve y Yajnik sugirieron que el cambio de la resistencia a la insulina media dos transiciones fenotípicas: una transición en la estrategia reproductiva de "r" (gran número de descendientes con menor inversión en cada uno) a "K" (menor número de descendientes con mayor inversión en cada uno) (ver teoría de selección r/K ); y un cambio de un estilo de vida que depende de la fuerza muscular a uno que depende del poder cerebral ("de soldado a diplomático"). Debido a que las condiciones ambientales que facilitarían cada transición se superponen en gran medida, suponen los científicos, podría haber evolucionado un interruptor común para las dos transiciones. [18]
El principal problema con esta idea es el momento en el que se supone que ocurrió la transición y cómo esto se traduciría en la predisposición genética a la diabetes tipo 2 y la obesidad [ cita requerida ] . Por ejemplo, la disminución de la inversión reproductiva en las sociedades humanas (el llamado cambio de r a K) se ha producido demasiado recientemente como para haber sido causada por un cambio genético.
Sellayah y sus colegas han postulado una teoría "fuera de África" para explicar los orígenes evolutivos de la obesidad. La teoría cita diversas diferencias étnicas en la susceptibilidad a la obesidad en las civilizaciones occidentales para sostener que ni las hipótesis del gen ahorrativo ni del gen a la deriva pueden explicar la demografía de la crisis de obesidad moderna. Aunque los argumentos en contra de que estos patrones surjan debido a la "deriva" no están claros. Sellayah et al. sostienen que los grupos étnicos cuyos ancestros se adaptaron a climas cálidos tienen tasas metabólicas bajas debido a la falta de capacidad termogénica, mientras que aquellos grupos cuyos ancestros se adaptaron al frío estaban dotados de una mayor capacidad termogénica y tasas metabólicas más altas. Sellayah y sus colegas aportan pruebas de la capacidad termogénica, las tasas metabólicas y la prevalencia de la obesidad en varias poblaciones indígenas en apoyo de su argumento. [22] Sin embargo, contrastando este análisis, un estudio de la distribución espacial de la obesidad en los EE. UU. continentales mostró que una vez que se tuvieron en cuenta los efectos de la pobreza y la raza, no había asociación entre la temperatura ambiente y las tasas de obesidad. [23]
La alternativa más citada a la hipótesis del gen ahorrativo es la hipótesis del gen a la deriva propuesta por el biólogo británico John Speakman . Esta idea se diferencia fundamentalmente de todas las demás en que no propone ninguna ventaja selectiva para el estado obeso, ni ahora ni en el pasado. La característica principal de esta hipótesis es que el patrón actual de obesidad no sugiere que la obesidad haya estado bajo una fuerte selección positiva durante un período prolongado. En cambio, se argumenta que la obesidad se produce debido a la deriva genética en los genes que controlan el límite superior de nuestra gordura corporal. Esta deriva puede haber comenzado porque hace unos 2 millones de años los humanos ancestrales eliminaron efectivamente el riesgo de los depredadores, lo que probablemente fue un factor clave para combatir la gordura. La hipótesis del gen a la deriva se presentó como parte de un debate presidencial en la reunión de la Sociedad de Obesidad de 2007 en Nueva Orleans, con los contraargumentos a favor del gen ahorrativo presentados por el nutricionista británico Andrew Prentice. La principal idea del argumento de Prentice contra la idea del gen a la deriva es que la crítica de Speakman a la hipótesis del gen ahorrativo ignora el enorme impacto que las hambrunas tienen sobre la fertilidad. Prentice sostiene que la hambruna en realidad puede haber sido sólo una fuerza que impulsó la evolución de los genes ahorrativos durante los últimos 15.000 años aproximadamente (desde la invención de la agricultura), pero como las hambrunas ejercen efectos tanto sobre la supervivencia como sobre la fertilidad, la presión de selección puede haber sido suficiente incluso en un período de tiempo tan corto para generar presión en favor de genes "ahorrativos". Estos argumentos alternativos se publicaron en dos artículos consecutivos en el International Journal of Obesity en noviembre de 2008. [17] [24]
Prentice et al. [17] predijeron que el campo emergente de la genética molecular proporcionaría en última instancia una manera de probar entre la idea adaptativa del 'gen ahorrativo' y la idea no adaptativa del 'gen a la deriva' porque sería posible encontrar firmas de selección positiva en el genoma humano. , en genes que están relacionados tanto con la obesidad como con la diabetes tipo 2, si la hipótesis del "gen ahorrativo" es correcta. Se han realizado dos estudios exhaustivos en busca de dichas firmas de selección. Ayub et al. (2014) [25] buscaron firmas de selección positiva en 65 genes relacionados con la diabetes tipo 2, y Wang y Speakman (2016) [26] buscaron firmas de selección en 115 genes relacionados con la obesidad. En ambos casos no hubo evidencia de tales firmas de selección a una tasa más alta que en genes aleatorios seleccionados por contenido de GC y tasa de recombinación coincidentes. Estos dos artículos proporcionan pruebas sólidas en contra de la idea del gen ahorrativo y, de hecho, en contra de cualquier explicación adaptativa que se base en la selección durante nuestra historia evolutiva reciente, pero más bien brindan un fuerte apoyo a la interpretación del "gen a la deriva".
Se han hecho muchos intentos de buscar uno o más genes que contribuyan al ahorro. Las herramientas modernas de estudios de asociación de todo el genoma han revelado muchos genes con pequeños efectos asociados con la obesidad o la diabetes tipo 2, pero todos ellos juntos explican sólo entre el 1,4 y el 10% de la varianza poblacional. [27] [28] Esto deja una gran brecha entre las estimaciones pregenómicas y genómicas emergentes de la heredabilidad de la obesidad y la diabetes tipo 2, a veces llamado el " problema de heredabilidad faltante ". Las razones de esta discrepancia no se comprenden del todo. Una posibilidad probable es que la heredabilidad faltante se explique por variantes raras de gran efecto que se encuentran sólo en poblaciones limitadas. Estos serían imposibles de detectar mediante enfoques estándar de secuenciación del genoma completo, incluso con cientos de miles de participantes. El punto final de esta distribución son las denominadas obesidades "monogénicas", donde la mayor parte del impacto sobre el peso corporal puede vincularse a una mutación en un solo gen que se encuentra en una sola familia. El ejemplo clásico de este efecto genético es la presencia de mutaciones en el gen de la leptina. [29]
Una pregunta importante sin respuesta es si estas variantes raras existen debido a mutaciones casuales, eventos fundadores de poblaciones y mantenimiento mediante procesos como la deriva, o si existe alguna ventaja selectiva involucrada en su mantenimiento y propagación. Recientemente se descubrió un ejemplo de un efecto variante tan raro entre los isleños de Samoa. [30] Entre los isleños la variante es extremadamente común, pero en otras poblaciones es extremadamente rara o ausente. La variante predispone a la obesidad pero, curiosamente, protege contra la diabetes tipo 2. Basándose en estudios celulares, se sugirió que la variante podría proteger a los individuos contra períodos de "hambruna" y también hay evidencia de que ha estado bajo selección positiva. El escenario más probable entonces es que esta rara variante se estableció en los isleños por un efecto fundador entre una pequeña población colonizadora inicial, y pudo extenderse gracias a una ventaja selectiva que confirió dentro de ese pequeño grupo. Por lo tanto, en poblaciones pequeñas bajo condiciones ambientales particulares puede ser factible que la idea del "gen ahorrativo" sea correcta. Queda por ver si las variantes raras que llenan el vacío en las estimaciones de heredabilidad faltantes son también "genes ahorradores" o si son eventos casuales raros sostenidos por la deriva, como lo implican las variantes comunes actualmente relacionadas con la obesidad y la diabetes tipo 2. [25] [26]
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