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Problema de falta de heredabilidad

El problema de la falta de heredabilidad [1] [2] [3] [4] [5] [6] surge de la diferencia entre las estimaciones de heredabilidad a partir de datos genéticos y las estimaciones de heredabilidad a partir de datos de gemelos y familiares en muchos rasgos físicos y mentales, incluidas enfermedades, comportamientos y otros fenotipos . Este es un problema que tiene implicaciones significativas para la medicina, ya que la susceptibilidad de una persona a la enfermedad puede depender más del efecto combinado de todos los genes en el fondo que de los genes de la enfermedad en primer plano, o el papel de los genes puede haber sido severamente sobreestimado.

Descubrimiento

El problema de la falta de heredabilidad recibió ese nombre en 2008 (en referencia al " problema del barión faltante " en física ). El Proyecto Genoma Humano condujo a pronósticos optimistas de que las grandes contribuciones genéticas a muchos rasgos y enfermedades (que se identificaron mediante genética cuantitativa y genética conductual en particular) pronto se mapearían y se atribuirían a genes específicos y sus variantes genéticas mediante métodos como los estudios de genes candidatos que usaban pequeñas muestras con secuenciación genética limitada para centrarse en genes específicos que se creía que estaban involucrados, examinando polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). Si bien se encontraron muchos resultados, a menudo no se replicaron en otros estudios.

La caída exponencial de los costos de secuenciación del genoma condujo al uso de estudios de asociación de todo el genoma (GWASes) que podían examinar simultáneamente todos los genes candidatos en muestras más grandes que el hallazgo original, donde se encontró que los resultados de los genes candidatos casi siempre eran falsos positivos y solo el 2-6% se replicaban; [7] [8] [9 ] [10] [11] [12] en el caso específico de los resultados de los genes candidatos de inteligencia , solo se replicó 1 resultado de gen candidato, [13] los 25 principales genes candidatos de esquizofrenia no estaban más asociados con la esquizofrenia que el azar, [14] [15] y de 15 resultados de neuroimagen, ninguno lo hizo. [16] En 2012, el consejo editorial de Behavior Genetics señaló, al establecer requisitos más estrictos para las publicaciones de genes candidatos, que "la literatura sobre asociaciones de genes candidatos está llena de informes que no han resistido una replicación rigurosa... ahora parece probable que muchos de los hallazgos publicados de la última década sean erróneos o engañosos y no hayan contribuido a avances reales en el conocimiento". [17] Otros investigadores han caracterizado la literatura como si hubiera "producido una infinidad de publicaciones con muy pocas réplicas consistentes" y han pedido una eliminación gradual de los estudios de genes candidatos a favor de puntuaciones poligénicas . [18]

Dilema

Los métodos genéticos estándar han estimado desde hace tiempo grandes heredabilidades, como el 80%, para rasgos como la altura o la inteligencia, pero no se había encontrado ninguno de los genes a pesar de que los tamaños de muestra, aunque pequeños, deberían haber sido capaces de detectar variantes de tamaño de efecto razonable, como 1 pulgada o 5 puntos de CI. Si los genes tienen efectos acumulativos tan fuertes, ¿dónde estaban? Se han propuesto varias resoluciones, según las cuales la heredabilidad faltante es una combinación de:

  1. Los estudios con gemelos y otros métodos estaban muy sesgados por cuestiones que sus críticos habían planteado durante mucho tiempo; se encontró poca influencia genética. Por lo tanto, se ha propuesto que los genes que supuestamente subyacen a las estimaciones genéticas de la heredabilidad del comportamiento simplemente no existen. [19] Por ejemplo, es posible que los estudios con gemelos no hayan medido la variación ambiental transcultural por diseño. [20]
  2. Los efectos genéticos son en realidad epigenéticos.
  3. Los efectos genéticos son generalmente no aditivos y se deben a interacciones complejas. Entre muchas propuestas, se ha introducido un modelo que tiene en cuenta la herencia epigenética en el riesgo y el riesgo de recurrencia de una enfermedad compleja. [4] Se ha introducido el modelo de vía limitante (LP) en el que un rasgo depende del valor de k entradas que pueden tener limitaciones de velocidad debido a proporciones estequiométricas , reactantes requeridos en una vía bioquímica o proteínas requeridas para la transcripción de un gen. Cada una de estas k entradas es un rasgo estrictamente aditivo que depende de un conjunto de variantes comunes o raras. Cuando k = 1, el modelo LP es simplemente un rasgo aditivo estándar. [2]
  4. Los efectos genéticos no se deben a los SNP comunes examinados en los estudios de genes candidatos y los GWAS, sino a mutaciones muy raras, variaciones en el número de copias y otros tipos exóticos de variantes genéticas. Estas variantes tienden a ser dañinas y se mantienen en frecuencias bajas por la selección natural. Se necesitaría la secuenciación del genoma completo para rastrear variantes raras específicas.
  5. Los rasgos son todos diagnósticos erróneos: la "esquizofrenia" de una persona se debe a causas completamente diferentes a las de otra esquizofrénica, y por eso, aunque puede haber un gen involucrado en un caso, no estará involucrado en otro, lo que hace que los GWAS sean inútiles.
  6. Los GWAS no pueden detectar genes con efectos moderados sobre los fenotipos cuando esos genes se segregan en frecuencias altas [21]
  7. Los rasgos son genuinos pero diagnosticados de manera inconsistente o influenciados genéticamente de un país a otro y de un momento a otro, lo que lleva a un error de medición , que combinado con la heterogeneidad genética, ya sea debido a la raza o al medio ambiente, sesgará los resultados metaanalizados de GWAS y GCTA hacia cero, [22] [23] [24] [25] [26] [27]
  8. Los efectos genéticos se producen, en efecto, a través de SNP comunes que actúan de forma aditiva, pero son altamente poligénicos : se dispersan en cientos o miles de variantes, cada una de ellas de pequeño efecto, como una fracción de pulgada o una quinta parte de un punto de CI, y con baja probabilidad previa: lo suficientemente inesperado como para que sea poco probable que un estudio de genes candidatos seleccione el SNP correcto entre cientos de miles de SNP conocidos, y los GWAS hasta 2010, con n <20000, no podrían encontrar coincidencias que alcancen umbrales de significación estadística para todo el genoma. Se necesitarían tamaños de muestra de GWAS mucho más grandes, a menudo n >100k, para encontrar alguna coincidencia, y aumentarían de forma constante después de eso.
Esta solución al problema de la falta de heredabilidad fue apoyada por la introducción del análisis de rasgos complejos de todo el genoma (GCTA) en 2010, que demostró que la similitud de rasgos podía predecirse por la similitud genética de extraños no relacionados en SNP comunes tratados de forma aditiva, y para muchos rasgos la heredabilidad de SNP era de hecho una fracción sustancial de la heredabilidad general. Los resultados del GCTA fueron respaldados además por los hallazgos de que un pequeño porcentaje de la varianza de rasgos podía predecirse en los GWAS sin ningún acierto estadísticamente significativo en todo el genoma mediante un modelo lineal que incluyera todos los SNP independientemente del valor p ; si no hubiera contribución de SNP, esto sería poco probable, pero sería lo que uno esperaría de SNP cuyos efectos se estimaron de manera muy imprecisa por una muestra demasiado pequeña. Combinado con el límite superior de los tamaños de efecto máximos establecidos por los GWAS hasta entonces, esto implicaba firmemente que la teoría altamente poligénica era correcta. Entre los ejemplos de rasgos complejos en los que los GWAS de escala cada vez mayor han producido los resultados iniciales y luego un número cada vez mayor de resultados a medida que los tamaños de muestra aumentaron de n < 20k a n > 100k o n > 300k se incluyen la altura, [28] el nivel educativo alcanzado [29] y la esquizofrenia .

Referencias

  1. ^ Manolio, TA; Collins, FS; Cox, NJ; Goldstein, DB; Hindorff, LA; Hunter, DJ; McCarthy, MI; Ramos, EM; Cardon, LR; Chakravarti, A.; Cho, JH; Guttmacher, AE; Kong, A.; Kruglyak, L.; Mardis, E.; Rotimi, CN; Slatkin, M.; Valle, D.; Whittemore, AS; Boehnke, M.; Clark, AG; Eichler, EE; Gibson, G.; Haines, JL; MacKay, TFC; McCarroll, SA; Visscher, PM (2009). "Encontrar la heredabilidad faltante de enfermedades complejas". Nature . 461 (7265): 747–753. Bibcode :2009Natur.461..747M. doi :10.1038/nature08494. Número de modelo  : PMID 19812666  .
  2. ^ ab Zuk, O.; Hechter, E.; Sunyaev, SR; Lander, ES (2012). "El misterio de la heredabilidad faltante: las interacciones genéticas crean una heredabilidad fantasma". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 109 (4): 1193–1198. Bibcode :2012PNAS..109.1193Z. doi : 10.1073/pnas.1119675109 . PMC 3268279 . PMID  22223662. 
  3. ^ Lee, SH; Wray, NR; Goddard, ME ; Visscher, PM (2011). "Estimación de la heredabilidad faltante de enfermedades a partir de estudios de asociación de todo el genoma". American Journal of Human Genetics . 88 (3): 294–305. doi :10.1016/j.ajhg.2011.02.002. PMC 3059431 . PMID  21376301. 
  4. ^ ab Slatkin, M. (2009). "Herencia epigenética y el problema de la falta de heredabilidad". Genética . 182 (3): 845–850. doi :10.1534/genetics.109.102798. PMC 2710163 . PMID  19416939. 
  5. ^ Eichler, EE ; Flint, J.; Gibson, G.; Kong, A.; Leal, SM; Moore, JH; Nadeau, JH (2010). "Heredibilidad faltante y estrategias para encontrar las causas subyacentes de enfermedades complejas". Nature Reviews Genetics . 11 (6): 446–450. doi :10.1038/nrg2809. PMC 2942068 . PMID  20479774. 
  6. ^ Maher, Brendan (2008). "Genomas personales: el caso de la falta de heredabilidad". Nature . 456 (7218): 18–21. doi :10.1038/456018a. PMID  18987709.
  7. ^ Dumas-Mallet, Estelle; Button, Katherine; Boraud, Thomas; Munafo, Marcus; Gonon, François (2016). "Validez de replicación de estudios de asociación iniciales: una comparación entre psiquiatría, neurología y cuatro enfermedades somáticas". PLOS ONE . ​​11 (6): e0158064. Bibcode :2016PLoSO..1158064D. doi : 10.1371/journal.pone.0158064 . PMC 4919034 . PMID  27336301. 
  8. ^ Ioannidis, John PA; Tarone, Robert; McLaughlin, Joseph K. (2011). "La relación de falsos positivos a falsos negativos en estudios epidemiológicos". Epidemiología . 22 (4): 450–456. doi : 10.1097/EDE.0b013e31821b506e . PMID  21490505.
  9. ^ Samek, Diana R.; Bailey, Jennifer; Hill, Karl G.; Wilson, Sylia; Lee, Susanne; Keyes, Margaret A.; Epstein, Marina; Smolen, Andrew; Miller, Michael; Winters, Ken C.; Hawkins, J. David; Catalano, Richard F.; Iacono, William G.; McGue, Matt (2016). "Un enfoque de prueba y réplica para la investigación de genes candidatos en la adicción y los trastornos externalizantes: una colaboración a través de cinco estudios longitudinales". Genética del comportamiento . 46 (5): 608–626. doi :10.1007/s10519-016-9800-8. PMC 5060092 . PMID  27444553. 
  10. ^ Bevan, Steve; Traylor, Matthew; Adib-Samii, Poneh; Malik, Rainer; Paul, Nicola LM; Jackson, Caroline; Farrall, Martin; Rothwell, Peter M.; Sudlow, Cathie; Dichgans, Martin; Markus, Hugh S. (2012). "Heredibilidad genética del accidente cerebrovascular isquémico y la contribución de los genes candidatos informados previamente y las asociaciones de todo el genoma". Accidente cerebrovascular . 43 (12): 3161–3167. doi : 10.1161/STROKEAHA.112.665760 . PMID  23042660.
  11. ^ Siontis, KC; Patsopoulos, NA; Ioannidis, JP (2010). "Replicación de loci candidatos anteriores para enfermedades y fenotipos comunes en 100 estudios de asociación de todo el genoma". Revista Europea de Genética Humana . 18 (7): 832–837. doi :10.1038/ejhg.2010.26. PMC 2987361 . PMID  20234392. 
  12. ^ Duncan, Laramie E.; Keller, Matthew C. (2011). "Una revisión crítica de los primeros 10 años de investigación sobre la interacción entre genes candidatos y ambiente en psiquiatría". The American Journal of Psychiatry . 168 (10): 1041–1049. doi :10.1176/appi.ajp.2011.11020191. PMC 3222234 . PMID  21890791. 
  13. ^ Chabris, CF; Hebert, BM; Benjamin, DJ; Beauchamp, J; Cesarini, D; van der Loos, M; Johannesson, M; Magnusson, PK; Lichtenstein, P; Atwood, CS; Freese, J; Hauser, TS; Hauser, RM; Christakis, N; Laibson, D (2012). "La mayoría de las asociaciones genéticas reportadas con la inteligencia general son probablemente falsos positivos". Psychol Sci . 23 (11): 1314–23. doi :10.1177/0956797611435528. PMC 3498585 . PMID  23012269. 
  14. ^ Johnson, Emma C.; Border, Richard; Melroy-Greif, Whitney E.; de Leeuw, Christiaan A.; Ehringer, Marissa A.; Keller, Matthew C. (2017). "No hay evidencia de que los genes candidatos para la esquizofrenia estén más asociados con la esquizofrenia que los genes no candidatos". Psiquiatría biológica . 82 (10): 702–708. doi :10.1016/j.biopsych.2017.06.033. PMC 5643230 . PMID  28823710. 
  15. ^ Avinun, Reut; Nevo, Adam; Knodt, Annchen R.; Elliott, Maxwell L.; Hariri, Ahmad R. (2018). "Replicación en genética de imágenes: el caso de la reactividad de la amígdala relacionada con la amenaza". Psiquiatría biológica . 84 (2): 148–159. doi :10.1016/j.biopsych.2017.11.010. PMC 5955809 . PMID  29279201. 
  16. ^ Jahanshad, Neda; Ganjgahi, Habib; Bralten, Janita; Braber, guarida de Anouk; Faskowitz, Josué; Knodt, Annchen R.; Lemaitre, Hervé; Nir, Talía M.; Patel, Binish; Richie, Estuardo; Brotar, Emma; Hoogman, Martine; Hulzen, Kimm van; Zavaliangos-Petropulu, Artemisa; Zwiers, Marcel P. (2017). "¿Los genes candidatos afectan la microestructura de la materia blanca del cerebro? Evaluación a gran escala de 6.165 exploraciones por resonancia magnética por difusión". bioRxiv 10.1101/107987 . 
  17. ^ Hewitt, John K. (2012). "Política editorial sobre estudios de asociación de genes candidatos e interacción de genes candidatos con el ambiente de rasgos complejos". Genética del comportamiento . 42 (1): 1–2. doi :10.1007/s10519-011-9504-z. PMID  21928046.
  18. ^ Arango, C. (2017). «Estudios de asociaciones de genes candidatos en psiquiatría: es hora de avanzar». Archivos Europeos de Psiquiatría y Neurociencia Clínica . 267 (1): 1–2. doi :10.1007/s00406-016-0765-7. PMID  28070643.
  19. ^ Chaufan, Claudia; Joseph, Jay (abril de 2013). "La 'heredabilidad faltante' de los trastornos comunes: ¿deberían preocuparse los investigadores sanitarios?". Revista internacional de servicios de salud . 43 (2): 281–303. doi :10.2190/hs.43.2.f. ISSN  0020-7314. PMID  23821906. S2CID  25092977.
  20. ^ Gillett, George (abril de 2024). "El problema con las estimaciones de heredabilidad genética en psiquiatría: ¿"heredabilidad faltante" o variación ambiental transcultural omitida?". Psychiatry Research . 336 . doi :10.1016/j.psychres.2024.115916. PMID  38640570.
  21. ^ Caballero, Armando; Tenesa, Albert; Keightley, Peter D. (diciembre de 2015). "La naturaleza de la variación genética para rasgos complejos revelada por GWAS y análisis de mapeo de heredabilidad regional". Genética . 201 (4): 1601–1613. doi :10.1534/genetics.115.177220. ISSN  1943-2631. PMC 4676519 . PMID  26482794. 
  22. ^ De Vlaming, Ronald; Okbay, Aysu; Rietveld, Cornelius A.; Johannesson, Magnus; Magnusson, Patrik KE; Uitterlinden, André G.; Van Rooij, Frank JA; Hofman, Albert; Groenen, Patrick JF; Thurik, A. Roy; Koellinger, Philipp D. (2016). "La calculadora de precisión y potencia de meta-GWAS (MetaGAP) muestra que ocultar la heredabilidad se debe en parte a correlaciones genéticas imperfectas entre estudios". bioRxiv 10.1101/048322 . 
  23. ^ Wray, Naomi R.; Maier, Robert (2014). "Base genética de enfermedades genéticas complejas: la contribución de la heterogeneidad de la enfermedad a la falta de heredabilidad". Current Epidemiology Reports . 1 (4): 220–227. doi :10.1007/s40471-014-0023-3.
  24. ^ Wray, Naomi R.; Lee, Sang Hong; Kendler, Kenneth S. (2012). "Impacto de la clasificación errónea de diagnóstico en la estimación de correlaciones genéticas utilizando genotipos de todo el genoma". Revista Europea de Genética Humana . 20 (6): 668–674. doi :10.1038/ejhg.2011.257. PMC 3355255 . PMID  22258521. 
  25. ^ Lee et al 2013a, "Relación genética entre cinco trastornos psiquiátricos estimada a partir de SNP de todo el genoma"
  26. ^ Lee et al 2013b, "Marco general para el metanálisis de variantes raras en estudios de asociación de secuenciación"
  27. ^ Sham & Purcell 2014, "Pruebas de significación y potencia estadística en estudios genéticos a gran escala"
  28. ^ "Definición del papel de la variación común en la arquitectura genómica y biológica de la altura humana adulta", Wood et al 2014
  29. ^ Chabris et al 2012 informaron solo 1 posible coincidencia usando unos pocos miles; "GWAS de 126,559 individuos identifica variantes genéticas asociadas con el logro educativo", Rietveld et al 2013 con n = 100k informaron 3 coincidencias; "Estudio de asociación de todo el genoma identifica 74 loci asociados con el logro educativo", Okbay et al 2016 informaron 74 coincidencias usando n = 293k y ~160 cuando se extendió a n = 404k