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Sistema regulador de dos componentes

En biología molecular , un sistema regulador de dos componentes sirve como un mecanismo básico de acoplamiento estímulo-respuesta para permitir que los organismos detecten y respondan a cambios en muchas condiciones ambientales diferentes. [1] Los sistemas de dos componentes generalmente consisten en una histidina quinasa unida a la membrana que detecta un estímulo ambiental específico y un regulador de respuesta correspondiente que media la respuesta celular, principalmente a través de la expresión diferencial de genes diana . [2] Aunque los sistemas de señalización de dos componentes se encuentran en todos los dominios de la vida , son mucho más comunes en las bacterias , particularmente en las bacterias gramnegativas y las cianobacterias ; tanto las histidina quinasas como los reguladores de respuesta se encuentran entre las familias de genes más grandes en las bacterias. [3] Son mucho menos comunes en las arqueas y los eucariotas ; aunque aparecen en levaduras , hongos filamentosos y mohos mucilaginosos , y son comunes en las plantas , [1] los sistemas de dos componentes se han descrito como "notablemente ausentes" en los animales . [3]

Mecanismo

Los sistemas de dos componentes logran la transducción de señales a través de la fosforilación de un regulador de respuesta (RR) por una histidina quinasa (HK). Las histidina quinasas son típicamente proteínas transmembrana homodímeras que contienen un dominio de fosfotransferencia de histidina y un dominio de unión a ATP, aunque hay ejemplos reportados de histidina quinasas en las familias atípicas HWE e HisKA2 que no son homodímeros. [4] Los reguladores de respuesta pueden consistir solo en un dominio receptor, pero generalmente son proteínas multidominio con un dominio receptor y al menos un dominio efector o de salida, a menudo involucrado en la unión al ADN . [3] Al detectar un cambio particular en el entorno extracelular, la HK realiza una reacción de autofosforilación , transfiriendo un grupo fosforilo del trifosfato de adenosina (ATP) a un residuo de histidina específico . El regulador de respuesta cognado (RR) luego cataliza la transferencia del grupo fosforilo a un residuo de aspartato en el dominio receptor del regulador de respuesta . [5] [6] Esto generalmente desencadena un cambio conformacional que activa el dominio efector del RR, que a su vez produce la respuesta celular a la señal, generalmente estimulando (o reprimiendo) la expresión de los genes objetivo . [3]

Muchos HK son bifuncionales y poseen actividad fosfatasa contra sus reguladores de respuesta afines, de modo que su salida de señalización refleja un equilibrio entre sus actividades de quinasa y fosfatasa. Muchos reguladores de respuesta también se autodesfosforilan [7] , y el fosfoaspartato relativamente lábil también puede hidrolizarse de forma no enzimática [1] . El nivel general de fosforilación del regulador de respuesta controla en última instancia su actividad [1] [8]

Relés de fósforo

Algunas histidina quinasas son híbridas que contienen un dominio receptor interno. En estos casos, una HK híbrida se autofosforila y luego transfiere el grupo fosforilo a su propio dominio receptor interno, en lugar de a una proteína RR separada. Luego, el grupo fosforilo se transporta a la histidina fosfotransferasa (HPT) y, posteriormente, a un RR terminal, que puede provocar la respuesta deseada. [9] [10] Este sistema se denomina retransmisor de fosforilación . Casi el 25 % de las HK bacterianas son del tipo híbrido, al igual que la gran mayoría de las HK eucariotas. [3]

Función

Los sistemas de transducción de señales de dos componentes permiten a las bacterias detectar, responder y adaptarse a una amplia gama de entornos, factores estresantes y condiciones de crecimiento . [11] Estas vías se han adaptado para responder a una amplia variedad de estímulos, incluidos nutrientes , estado redox celular , cambios en la osmolaridad , señales de quórum , antibióticos , temperatura , quimioatrayentes , pH y más. [12] [13] El número promedio de sistemas de dos componentes en un genoma bacteriano se ha estimado en alrededor de 30, [14] o alrededor del 1-2% del genoma de un procariota. [15] Algunas bacterias no tienen ninguno en absoluto, típicamente endosimbiontes y patógenos, y otras contienen más de 200. [16] [17] Todos estos sistemas deben estar estrechamente regulados para evitar la comunicación cruzada, que es rara in vivo . [18]

En Escherichia coli , el sistema osmorregulador de dos componentes EnvZ/OmpR controla la expresión diferencial de las proteínas de porina de la membrana externa OmpF y OmpC. [19] Las proteínas quinasas sensoras KdpD regulan el operón kdpFABC responsable del transporte de potasio en bacterias, incluidas E. coli y Clostridium acetobutylicum . [20] El dominio N-terminal de esta proteína forma parte de la región citoplasmática de la proteína, que puede ser el dominio sensor responsable de detectar la presión de turgencia . [21]

Histidina quinasas

Las histidina quinasas transductoras de señales son los elementos clave en los sistemas de transducción de señales de dos componentes. [22] [23] Ejemplos de histidina quinasas son EnvZ, que desempeña un papel central en la osmorregulación , [24] y CheA, que desempeña un papel central en el sistema de quimiotaxis . [25] Las histidina quinasas suelen tener un dominio de unión al ligando N-terminal y un dominio de quinasa C-terminal , pero también pueden estar presentes otros dominios . El dominio de quinasa es responsable de la autofosforilación de la histidina con ATP, la fosfotransferencia de la quinasa a un aspartato del regulador de respuesta y (con enzimas bifuncionales) la fosfotransferencia del fosfato de aspartilo al agua . [26] El núcleo de la quinasa tiene un pliegue único, distinto del de la superfamilia de quinasas Ser/Thr/Tyr .

Las HK se pueden dividir aproximadamente en dos clases: quinasas ortodoxas e híbridas. [27] [28] La mayoría de las HK ortodoxas, tipificadas por la proteína EnvZ de E. coli , funcionan como receptores de membrana periplásmicos y tienen un péptido señal y segmentos transmembrana que separan la proteína en un dominio sensor periplásmico N-terminal y un núcleo de quinasa C-terminal citoplasmático altamente conservado . Sin embargo, los miembros de esta familia tienen un dominio sensor de membrana integral. No todas las quinasas ortodoxas están unidas a la membrana , por ejemplo, la quinasa reguladora de nitrógeno NtrB (GlnL) es una HK citoplasmática soluble. [6] Las quinasas híbridas contienen múltiples sitios fosfodonadores y fosfoaceptores y utilizan esquemas de retransmisión de fósforo de múltiples pasos en lugar de promover una única transferencia de fosforilo. Además del dominio sensor y el núcleo de quinasa, contienen un dominio receptor similar a CheY y un dominio de fosfotransferencia (HPt) que contiene His.

Evolución

La cantidad de sistemas de dos componentes presentes en un genoma bacteriano está altamente correlacionada con el tamaño del genoma así como con el nicho ecológico ; las bacterias que ocupan nichos con fluctuaciones ambientales frecuentes poseen más histidina quinasas y reguladores de respuesta. [3] [29] Pueden surgir nuevos sistemas de dos componentes por duplicación genética o por transferencia genética lateral , y las tasas relativas de cada proceso varían drásticamente entre especies bacterianas. [30] En la mayoría de los casos, los genes reguladores de respuesta se encuentran en el mismo operón que su histidina quinasa cognada; [3] es más probable que las transferencias genéticas laterales preserven la estructura del operón que las duplicaciones genéticas. [30]

En eucariotas

Los sistemas de dos componentes son raros en eucariotas . Aparecen en levaduras , hongos filamentosos y mohos mucilaginosos , y son relativamente comunes en plantas , pero se han descrito como "notablemente ausentes" en animales . [3] Los sistemas de dos componentes en eucariotas probablemente se originan a partir de la transferencia lateral de genes , a menudo de orgánulos endosimbióticos , y son típicamente del tipo híbrido de fosforelé de quinasa. [3] Por ejemplo, en la levadura Candida albicans , los genes encontrados en el genoma nuclear probablemente se originaron a partir de la endosimbiosis y permanecen dirigidos a las mitocondrias . [31] Los sistemas de dos componentes están bien integrados en las vías de señalización del desarrollo en plantas, pero los genes probablemente se originaron a partir de la transferencia lateral de genes desde los cloroplastos . [3] Un ejemplo es el gen de la quinasa sensora de cloroplastos (CSK) en Arabidopsis thaliana , derivado de los cloroplastos pero ahora integrado en el genoma nuclear. La función CSK proporciona un sistema regulador basado en redox que acopla la fotosíntesis a la expresión génica del cloroplasto ; esta observación ha sido descrita como una predicción clave de la hipótesis CoRR , que tiene como objetivo explicar la retención de genes codificados por orgánulos endosimbióticos. [32] [33]

No está claro por qué los sistemas canónicos de dos componentes son raros en eucariotas, y muchas funciones similares han sido asumidas por sistemas de señalización basados ​​en serina , treonina o tirosina quinasas; se ha especulado que la inestabilidad química del fosfoaspartato es responsable y que se necesita una mayor estabilidad para transducir señales en la célula eucariota más compleja. [3] En particular, la comunicación cruzada entre los mecanismos de señalización es muy común en los sistemas de señalización eucariotas, pero rara en los sistemas bacterianos de dos componentes. [34]

Bioinformática

Debido a la similitud de sus secuencias y la estructura de sus operones , muchos sistemas de dos componentes (en particular, las histidina quinasas) son relativamente fáciles de identificar mediante análisis bioinformáticos (por el contrario, las quinasas eucariotas suelen identificarse fácilmente, pero no es fácil emparejarlas con sus sustratos ). [3] Se ha compilado una base de datos de sistemas procariotas de dos componentes llamada P2CS para documentar y clasificar ejemplos conocidos y, en algunos casos, para hacer predicciones sobre los cognados de las histidina quinasas "huérfanas" o las proteínas reguladoras de la respuesta que no están vinculadas genéticamente a una pareja. [35] [36]

Referencias

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