Los triptanos son una familia de fármacos a base de triptamina que se utilizan como medicación abortiva en el tratamiento de las migrañas y las cefaleas en racimos . Esta clase de fármaco se introdujo comercialmente por primera vez en la década de 1990. Si bien son eficaces para tratar los dolores de cabeza individuales, no proporcionan un tratamiento preventivo y no se consideran una cura . No son eficaces para el tratamiento de la cefalea tensional , [1] excepto en personas que también experimentan migrañas. [2] Los triptanos no alivian otros tipos de dolor .
Los fármacos de esta clase actúan como agonistas de los receptores de serotonina 5-HT 1B y 5-HT 1D en los vasos sanguíneos y las terminaciones nerviosas del cerebro. El primer triptano clínicamente disponible fue el sumatriptán , que se comercializa desde 1991. Los triptanos han reemplazado en gran medida a las ergotaminas , una clase más antigua de medicamentos utilizados para aliviar la migraña y las cefaleas en racimos. [3]
Los triptanos se utilizan para el tratamiento de ataques de migraña graves o aquellos que no responden a los AINE [4] u otros medicamentos de venta libre . [5] Los triptanos son un tratamiento de línea media adecuado para muchos pacientes con migraña con ataques típicos. Es posible que no funcionen para los ataques de migraña atípicos o inusualmente graves, la migraña transformada o el estado migrañoso (migraña continua).
Los triptanos son muy eficaces y reducen los síntomas o abortan el ataque en 30 a 90 minutos en 70 a 80% de los pacientes. [ cita necesaria ]
Una prueba que mide la sensibilidad de la piel de una persona durante una migraña puede indicar si el individuo responderá al tratamiento con triptanos. [6] Los triptanos son más eficaces en personas sin sensibilidad cutánea; En caso de sensibilidad de la piel, es mejor tomar triptanos dentro de los veinte minutos posteriores al inicio del dolor de cabeza.
El rizatriptán oral y el zolmitriptán nasal son los triptanos más utilizados para las migrañas en niños. [7]
Los triptanos deben tomarse lo antes posible después de la aparición del dolor. En caso de migraña con aura se deben tomar después del aura y al inicio del dolor. [8] Si se toman demasiado pronto, es posible que no tengan el efecto completo en la reducción de los síntomas y, en caso de aura, pueden empeorar el aura. Se supone que los vasos sanguíneos se contraen durante la fase de aura y se dilatan durante la fase de dolor, por lo que no se recomienda un medicamento constrictivo como un triptán durante la fase de aura. [ cita necesaria ]
Los triptanos son eficaces para el tratamiento de la cefalea en racimos. Esto se ha demostrado para el sumatriptán subcutáneo y el zolmitriptán intranasal , el primero de los cuales es más eficaz según una revisión Cochrane de 2013 . En esta revisión, las tabletas no se consideraron apropiadas. [9]
Un único ensayo controlado aleatorio encontró que sumatriptán puede prevenir el mal de altura . [10]
Todos los triptanos comercializados están disponibles en forma oral ; algunos en forma de tabletas sublinguales . [8] El sumatriptán y el zolmitriptán también están disponibles en forma de aerosoles nasales . [8] [11] Para sumatriptán, se comercializan otras formas de aplicación: supositorios , una inyección subcutánea, [8] un parche transdérmico iontoforético , que utiliza bajo voltaje controlado por un microchip preprogramado para administrar una dosis única de sumatriptán. a través de la piel en 30 minutos; [12] una combinación de fármaco y dispositivo que contiene sumatriptán en polvo que funciona con la respiración y permite al usuario soplar sumatriptán en polvo en sus fosas nasales; [13] así como un sistema de inyección sin aguja que funciona con presión de aire. [14]
Todos los triptanos están contraindicados en pacientes con enfermedades cardiovasculares ( espasmos coronarios , enfermedad arterial coronaria sintomática , después de un ataque cardíaco o accidente cerebrovascular , hipertensión no controlada , enfermedad de Raynaud , enfermedad arterial periférica ). La mayoría de los triptanos también están contraindicados durante el embarazo y la lactancia y en pacientes menores de 18 años; pero los aerosoles nasales de sumatriptán y zolmitriptán también están aprobados para jóvenes mayores de 12 años. [1] A pesar de la opinión de los expertos y la evidencia en contrario, la FDA y algunos otros organismos de gobernanza de medicamentos han declarado que los inhibidores de la monoaminooxidasa están contraindicados para sumatriptán, zolmitriptán y rizatriptán. , [16] [17] y combinación con alcaloides del cornezuelo de centeno como la ergotamina para todas las sustancias. [8]
Los Servicios Canadienses de Sangre han incluido al menos dos triptanos (sumatriptán y rizatriptán) como medicamentos inaceptables como un riesgo potencial para el receptor; por lo tanto, se requiere que los donantes no hayan tomado el medicamento durante las últimas 72 horas. [ cita necesaria ]
Los triptanos tienen pocos efectos secundarios si se usan en la dosis y frecuencia correctas. El efecto adverso más común es la recurrencia de la migraña. Una revisión sistemática encontró que "rizatriptán 10 mg fue el único triptán con una tasa de recurrencia mayor que la del placebo". [18]
Existe un riesgo teórico de espasmo coronario en pacientes con enfermedad cardíaca establecida y rara vez pueden ocurrir eventos cardíacos después de tomar triptanos. [19]
Se ha alegado que la combinación de triptanos con otros fármacos serotoninérgicos como los alcaloides del cornezuelo de centeno, los inhibidores de la monoaminooxidasa, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) o la hierba de San Juan induce síntomas de un síndrome serotoninérgico (un síndrome de cambios en el estado mental, inestabilidad autonómica, anomalías neuromusculares y síntomas gastrointestinales), [1] [8] mientras que los estudios científicos indican que no existe la posibilidad de que se produzca un síndrome serotoninérgico potencialmente mortal en pacientes que toman triptanos y ISRS o IRSN al mismo tiempo, aunque la FDA ha declarado oficialmente lo contrario. [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] La combinación de triptanos con alcaloides del cornezuelo de centeno está contraindicada debido al peligro de espasmos coronarios. [8]
En un estudio de la Facultad de Medicina de Harvard y la Facultad de Medicina de la Universidad de Florida en el que participaron 47.968 pacientes y publicado el 26 de febrero de 2018, el uso concomitante de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina o un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina para la depresión con un triptán para la migraña no demostró un aumento riesgo de síndrome serotoninérgico . [27]
Las interacciones farmacocinéticas (por ejemplo, mediadas por enzimas hepáticas CYP o proteínas transportadoras ) son diferentes para cada sustancia individual; para la mayoría de los triptanos, son de leves a nulos. Los niveles plasmáticos de eletriptán aumentan con los inhibidores potentes del CYP3A4 y los niveles de frovatriptán con los inhibidores del CYP1A2 , como la fluvoxamina . [8]
Su acción se atribuye a sus efectos agonistas [28] sobre los receptores de serotonina 5-HT 1B y 5-HT 1D en los vasos sanguíneos (que causan su constricción ) y las terminaciones nerviosas en el cerebro, y la posterior inhibición de la liberación de neuropéptidos proinflamatorios , incluido el CGRP. y la sustancia P. Los triptanos son agentes selectivos para 5-HT 1B y 5-HT 1D [28] y tienen poca o incluso ninguna afinidad por otros tipos de receptores 5-HT. [17]
Los receptores 5-HT se clasifican en siete familias diferentes denominadas 5-HT 1 a 5-HT 7 . Todos los receptores son receptores acoplados a proteína G con siete dominios transmembrana con la única excepción del receptor 5-HT3 que es un canal iónico regulado por ligando . Existe una alta homología en la secuencia de aminoácidos dentro de cada familia. Cada familia se acopla a los mismos sistemas de segundo mensajero . Los subtipos de 5-HT 1 son los receptores 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 1D , 5-HT 1E y 5-HT 1F . Todos los receptores 5-HT 1D están acoplados a la inhibición de la adenilato ciclasa . Los receptores 5-HT 1B y 5-HT 1D han sido difíciles de distinguir desde el punto de vista farmacológico. Después de clonar dos genes distintos para los receptores 5-HT 1B y 5-HT 1D , se obtuvo una mejor comprensión de la distribución y expresión en diferentes tejidos, excepto en el tejido cerebral, donde se superponen en varias áreas. [29]
La mayoría de las especies de mamíferos , incluidos los humanos, tienen sitios de unión de 5-HT 1D ampliamente distribuidos por todo el sistema nervioso central . Los receptores 5-HT 1D se encuentran en todas las áreas del cerebro pero difieren en cantidad en cada área. [30] Se sugiere que un iniciador importante del dolor de cabeza es la activación de los nervios aferentes trigéminovasculares que, tras la activación, liberan neuropéptidos como CGRP, sustancia P y neuroquinina A. También se cree que promueven una respuesta inflamatoria neurogénica importante para la sensibilización de las aferencias sensoriales , y también la transmisión y generación central del dolor de cabeza. Se ha descubierto que el 5-HT 1D es responsable de la inhibición de la inflamación neurogénica tras la administración con sumatriptán y otros compuestos relacionados que actúan sobre los receptores 5-HT 1D prejuncionales . [29]
Todos los triptanos, al igual que el fármaco más antiguo, la dihidroergotamina , tienen efectos agonistas sobre el receptor 5-HT 1D . La comparación de sumatriptán y dihidroergotamina mostró que la dihidroergotamina tiene una alta afinidad y el sumatriptán tiene una afinidad media por el 5-HT 1D . [28] Los triptanos tienen al menos tres modos de acción. Estos mecanismos antimigraña son:
Otras posibilidades de los triptanos en los efectos antimigrañosos son la modulación de las vías de transducción de señales dependientes del óxido nítrico , la eliminación de óxido nítrico en el cerebro y la actividad metabólica de las células dependientes del sodio. [31] [28]
Los triptanos tienen una amplia variedad de propiedades farmacocinéticas . La biodisponibilidad está entre el 14% y el 70%, la vida media biológica (T 1/2 ) está entre 2 y 26 horas. Su buena capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica y la vida media bastante larga de algunos triptanos pueden dar lugar a una menor frecuencia de recurrencia de la migraña. [17] [32] [33] [34]
El zolmitriptán se diferencia de los otros triptanos porque se convierte en un metabolito N-desmetilo activo que tiene mayor afinidad por los receptores 5-HT 1D y 5-HT 1B ; ambas sustancias tienen una vida media biológica de 2 a 3 horas. [17] En los estudios, los triptanos más nuevos se comparan principalmente con sumatriptán. [16] Son mejores que el sumatriptán por su vida media más larga en plasma y mayor biodisponibilidad oral , [38] pero tienen un mayor potencial de efectos secundarios sobre el sistema nervioso central . [1]
Donitriptán y avitriptán nunca se comercializaron.
La historia de los triptanos comenzó con la propuesta de existencia de la entonces desconocida serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT). A finales de la década de 1940, dos grupos de investigadores, uno en Italia y otro en Estados Unidos, identificaron una sustancia que se llamó serotonina en Estados Unidos y enteramina en Italia. A principios de los años 50 se confirmó que ambas sustancias eran iguales. A mediados de la década de 1950 se propuso que la serotonina desempeñaba un papel como neurotransmisor en el sistema nervioso central (SNC) de los animales. Las investigaciones sobre el mecanismo de acción no tuvieron mucho éxito porque faltaban técnicas experimentales. [38]
Más tarde, en la década de 1960, los estudios demostraron que la vasoconstricción causada por 5-HT, noradrenalina y ergotamina podría reducir los ataques de migraña. Patrick PA Humphrey, entre otros en Glaxo , comenzó a investigar el receptor 5-HT para descubrir un agonista de 5-HT más directo con menos efectos secundarios.
Continuaron desarrollando y trabajando en una acción deseable sobre la 5-HT mediante la activación del receptor 5-HT 1 para un fármaco contra la migraña. El trabajo continuo condujo al desarrollo del sumatriptán, ahora conocido como el primer agonista 5-HT 1 , selectivo para los receptores 5-HT 1D/B y también para el receptor 5-HT 1F con menos afinidad. En 1991, sumatriptán estuvo disponible para uso clínico en los Países Bajos y en los EE. UU. en 1993. Sin embargo, siempre hubo un debate sobre su mecanismo de acción, y aún hoy no está claro. Más tarde, Mike Moskowitz propuso una teoría sobre la "extravasación neuronal", y esta fue la primera pista de que sumatriptán podría tener un efecto neuronal directo en los ataques de migraña. [39]
El sumatriptán se convirtió en un prototipo de otros triptanos que se han desarrollado para mejorar la selectividad de los receptores 5-HT 1D/B . [38]
Estos medicamentos han estado disponibles sólo con receta (EE.UU., Canadá y Reino Unido), pero sumatriptán estuvo disponible sin receta en el Reino Unido en junio de 2006. [40] La marca del producto de venta libre en el Reino Unido es Imigran Recovery. La patente de Imitrex STATDose expiró en diciembre de 2006 y el sumatriptán inyectable estuvo disponible como fórmula genérica en agosto de 2008. [ cita necesaria ] Sumavel Dosepro es un suministro de sumatriptán inyectable sin aguja que fue aprobado en los EE. UU. por la FDA en julio de 2009 [14] El sumatriptán estuvo disponible como genérico en los EE. UU. a finales de 2009. Solía venderse sin receta en Rumania bajo la marca Imigran ; sin embargo, a partir de agosto de 2014 se requiere prescripción médica. Zecuity, un parche transdérmico de sumatriptán, fue aprobado por la FDA de EE. UU. en enero de 2013. [12] El polvo nasal de sumatriptán fue aprobado por la FDA en enero de 2016 y estuvo disponible en los EE. UU. en mayo de 2016. [41] Naratriptán está disponible sin receta en Alemania y Brasil.