Trifosfato de inositol o 1,4,5-trifosfato de inositol, abreviado InsP 3 o Ins3P o IP 3 , es una molécula de señalización de fosfato de inositol . Se elabora mediante hidrólisis del fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP 2 ), un fosfolípido que se encuentra en la membrana plasmática , mediante la fosfolipasa C (PLC). Junto con el diacilglicerol (DAG), el IP 3 es una molécula de segundo mensajero utilizada en la transducción de señales en células biológicas . Mientras que el DAG permanece dentro de la membrana, el IP 3 es soluble y se difunde a través de la célula, donde se une a su receptor , que es un canal de calcio ubicado en el retículo endoplásmico. Cuando IP 3 se une a su receptor, se libera calcio en el citosol, activando así diversas señales intracelulares reguladas por calcio.
IP 3 es una molécula orgánica con una masa molecular de 420,10 g/mol. Su fórmula empírica es C 6 H 15 O 15 P 3 . Está compuesto por un anillo de inositol con tres grupos fosfato unidos en las posiciones 1, 4 y 5 de carbono, y tres grupos hidroxilo unidos en las posiciones 2, 3 y 6. [1]
Los grupos fosfato pueden existir en tres formas diferentes dependiendo del pH de una solución . Los átomos de fósforo pueden unir tres átomos de oxígeno con enlaces simples y un cuarto átomo de oxígeno mediante un enlace doble/dativo. El pH de la solución y, por tanto, la forma del grupo fosfato determina su capacidad para unirse a otras moléculas. La unión de los grupos fosfato al anillo de inositol se logra mediante la unión de éster de fósforo (ver ácidos fosfóricos y fosfatos ). Este enlace implica combinar un grupo hidroxilo del anillo de inositol y un grupo fosfato libre mediante una reacción de deshidratación . Considerando que el pH fisiológico promedio es de aproximadamente 7,4, la forma principal de los grupos fosfato unidos al anillo de inositol in vivo es PO 4 2- . Esto le da al IP 3 una carga negativa neta, que es importante para permitirle acoplarse a su receptor, mediante la unión de los grupos fosfato a residuos cargados positivamente en el receptor. IP 3 tiene tres donantes de enlaces de hidrógeno en forma de sus tres grupos hidroxilo. El grupo hidroxilo del sexto átomo de carbono del anillo de inositol también participa en el acoplamiento de IP 3 . [2]
El acoplamiento de IP 3 a su receptor, llamado receptor de trifosfato de inositol (InsP3R), se estudió por primera vez mediante mutagénesis por deleción a principios de la década de 1990. [3] Los estudios se centraron en el lado N-terminal del receptor IP 3 . En 1997, los investigadores localizaron la región del receptor IP 3 implicada en la unión de IP 3 entre los residuos de aminoácidos 226 y 578. Teniendo en cuenta que IP 3 es una molécula cargada negativamente, se creía que los aminoácidos cargados positivamente, como la arginina y la lisina , estar involucrado. Se descubrió que dos residuos de arginina en las posiciones 265 y 511 y un residuo de lisina en la posición 508 eran clave en el acoplamiento de IP 3 . Utilizando una forma modificada de IP 3 , se descubrió que los tres grupos fosfato interactúan con el receptor, pero no de manera igual. Los fosfatos en las posiciones 4 y 5 interactúan más ampliamente que el fosfato en la posición 1 y el grupo hidroxilo en la posición 6 del anillo de inositol. [4]
El descubrimiento de que una hormona puede influir en el metabolismo de la fosfoinosítido fue realizado por Mabel R. Hokin (1924-2003) y su marido Lowell E. Hokin en 1953, cuando descubrieron que el 32P fosfato radiactivo se incorporaba al fosfatidilinositol de las rebanadas de páncreas cuando se estimulaban con acetilcolina . Hasta entonces se creía que los fosfolípidos eran estructuras inertes que las células sólo utilizaban como componentes básicos para la construcción de la membrana plasmática. [5]
Durante los siguientes 20 años, se descubrió poco sobre la importancia del metabolismo de PIP 2 en términos de señalización celular, hasta mediados de la década de 1970, cuando Robert H. Michell planteó la hipótesis de una conexión entre el catabolismo de PIP 2 y los aumentos del calcio intracelular (Ca 2+) . ) niveles. Planteó la hipótesis de que la hidrólisis de PIP 2 activada por el receptor producía una molécula que provocaba aumentos en la movilización de calcio intracelular. [6] Esta idea fue investigada extensamente por Michell y sus colegas, quienes en 1981 pudieron demostrar que PIP 2 se hidroliza en DAG e IP 3 mediante una fosfodiesterasa entonces desconocida . En 1984 se descubrió que el IP 3 actúa como un mensajero secundario que es capaz de viajar a través del citoplasma hasta el retículo endoplásmico (RE), donde estimula la liberación de calcio al citoplasma. [7]
Investigaciones adicionales proporcionaron información valiosa sobre la vía IP 3 , como el descubrimiento en 1986 de que una de las muchas funciones del calcio liberado por IP 3 es trabajar con DAG para activar la proteína quinasa C (PKC). [8] Se descubrió en 1989 que la fosfolipasa C (PLC) es la fosfodiesterasa responsable de hidrolizar PIP 2 en DAG e IP 3 . [9] Hoy en día, la vía de señalización IP 3 está bien trazada y se sabe que es importante en la regulación de una variedad de vías de señalización celular dependientes del calcio.
Los aumentos en las concentraciones de Ca 2+ intracelular son a menudo el resultado de la activación de IP 3 . Cuando un ligando se une a un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que está acoplado a una proteína G heterotrimérica Gq , la subunidad α de Gq puede unirse e inducir actividad en la isoenzima PLC-β de PLC, lo que resulta en la escisión de PIP 2 en IP 3 y DAG. [10]
Si un receptor tirosina quinasa (RTK) participa en la activación de la vía, la isozima PLC-γ tiene residuos de tirosina que pueden fosforilarse tras la activación de una RTK, y esto activará PLC-γ y le permitirá escindir PIP 2 en DAG y PI 3 . Esto ocurre en células que son capaces de responder a factores de crecimiento como la insulina , porque los factores de crecimiento son los ligandos encargados de activar la RTK. [11]
IP 3 (también abreviado Ins(1,4,5)P 3 es una molécula soluble y es capaz de difundirse a través del citoplasma hasta el RE, o el retículo sarcoplásmico (SR) en el caso de las células musculares , una vez que se ha producido por la acción de PLC. Una vez en el RE, IP 3 es capaz de unirse al receptor Ins(1,4,5)P 3 Ins(1,4,5)P 3 R, que es un Ca 2+ activado por ligando. canal que se encuentra en la superficie del RE. La unión de IP 3 (el ligando en este caso) a Ins(1,4,5)P 3 R desencadena la apertura del canal de Ca 2+ y, por lo tanto, la liberación de Ca 2+ en el citoplasma [11] En las células del músculo cardíaco, este aumento de Ca 2+ activa el canal operado por el receptor de rianodina en el SR, lo que da como resultado aumentos adicionales de Ca 2+ a través de un proceso conocido como liberación de calcio inducida por calcio. 3 también puede activar indirectamente los canales de Ca 2+ en la membrana celular, aumentando la concentración de Ca 2+ intracelular [10] .
Las funciones principales del IP 3 son movilizar Ca 2+ de los orgánulos de almacenamiento y regular la proliferación celular y otras reacciones celulares que requieren calcio libre. En las células del músculo liso , por ejemplo, un aumento en la concentración de Ca 2+ citoplasmático da como resultado la contracción de la célula muscular. [12]
En el sistema nervioso, el IP 3 actúa como segundo mensajero, y el cerebelo contiene la mayor concentración de receptores IP 3 . [13] Existe evidencia de que los receptores IP 3 desempeñan un papel importante en la inducción de plasticidad en las células de Purkinje cerebelosas . [14]
El bloqueo lento de la polispermia en el erizo de mar está mediado por el sistema mensajero secundario PIP 2 . La activación de los receptores de unión activa el PLC, que escinde el PIP 2 en la membrana plasmática del óvulo y libera IP 3 en el citoplasma del óvulo. IP 3 se difunde al ER, donde abre canales de Ca 2+ .
La enfermedad de Huntington ocurre cuando a la proteína citosólica Huntingtin (Htt) se le agregan 35 residuos de glutamina adicionales a su región amino terminal. Esta forma modificada de Htt se llama Htt exp . Htt exp hace que los receptores IP 3 tipo 1 sean más sensibles a IP 3 , lo que conduce a la liberación de demasiado Ca 2+ del ER. La liberación de Ca 2+ desde el RE provoca un aumento en las concentraciones citosólicas y mitocondriales de Ca 2+ . Se cree que este aumento de Ca 2+ es la causa de la degradación del MSN GABAérgico . [15]
La enfermedad de Alzheimer implica la degeneración progresiva del cerebro, afectando gravemente a las facultades mentales. [16] Desde que se propuso la hipótesis del Ca 2+ del Alzheimer en 1994, varios estudios han demostrado que las alteraciones en la señalización del Ca 2+ son la causa principal de la enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer familiar se ha relacionado fuertemente con mutaciones en los genes de presenilina 1 (PS1), presenilina 2 (PS2) y de la proteína precursora de amiloide (APP) . Se ha descubierto que todas las formas mutadas de estos genes observadas hasta la fecha causan una señalización anormal de Ca 2+ en el RE. Se ha demostrado que las mutaciones en PS1 aumentan la liberación de Ca 2+ mediada por IP 3 desde el RE en varios modelos animales. Los bloqueadores de los canales de calcio se han utilizado para tratar la enfermedad de Alzheimer con cierto éxito y también se ha sugerido como posible método de tratamiento el uso de litio para disminuir el recambio de IP 3 . [17] [18]