Los trastornos neurocognitivos asociados al VIH ( HAND ) son trastornos neurológicos asociados con la infección por VIH y el SIDA . Es un síndrome de deterioro progresivo de la memoria, la cognición, el comportamiento y la función motora en individuos infectados por el VIH durante las últimas etapas de la enfermedad, cuando la inmunodeficiencia es grave. [1] HAND puede incluir trastornos neurológicos de diversa gravedad. Los trastornos neurocognitivos asociados al VIH están asociados con una encefalopatía metabólica inducida por la infección por VIH y alimentada por la activación inmune de los macrófagos y la microglía . [2] Estas células están infectadas activamente con VIH y secretan neurotoxinas tanto de origen viral como del huésped. Las características esenciales de la demencia asociada al VIH ( HAD ) son el deterioro cognitivo incapacitante acompañado de disfunción motora, problemas del habla y cambios de comportamiento. [3] El deterioro cognitivo se caracteriza por lentitud mental, problemas con la memoria y falta de concentración . Los síntomas motores incluyen una pérdida del control motor fino que provoca torpeza, falta de equilibrio y temblores. Los cambios de comportamiento pueden incluir apatía , letargo y disminución de las respuestas emocionales y la espontaneidad. Histopatológicamente , se identifica por la infiltración de monocitos y macrófagos en el sistema nervioso central (SNC), gliosis , palidez de las vainas de mielina , anomalías de los procesos dendríticos y pérdida neuronal . [2] [4]
La HAD generalmente ocurre después de años de infección por VIH y se asocia con niveles bajos de células T CD4 + y cargas virales plasmáticas altas. A veces se considera el primer signo de la aparición del SIDA. La prevalencia está entre el 10 y el 24% en los países occidentales [5] y sólo se ha observado en el 1-2% de las infecciones en la India. [6] [7] Con la llegada de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), la incidencia de HAD ha disminuido en los países desarrollados , aunque su prevalencia está aumentando. [8] [9] HAART puede prevenir o retrasar la aparición de HAD en personas con infección por VIH y también puede mejorar la función mental en personas que ya tienen HAD.
La demencia sólo existe cuando el deterioro neurocognitivo del paciente es lo suficientemente grave como para interferir notablemente con la función diaria. Es decir, el paciente normalmente no puede trabajar y es posible que no pueda cuidar de sí mismo. Antes de esto, se dice que el paciente tiene un trastorno neurocognitivo leve.
Los deterioros cognitivos asociados con el VIH ocurren en los dominios de la atención, la memoria, la fluidez verbal y la construcción visoespacial. Específicamente para la memoria, la disminución de la actividad del hipocampo cambia la base de la codificación de la memoria y afecta a mecanismos como la potenciación a largo plazo. [10] La gravedad del deterioro en diferentes dominios varía dependiendo de si un paciente está siendo tratado con TARGA o monoterapia o no . [11] Los estudios han demostrado que los pacientes presentan déficits cognitivos compatibles con la disfunción de los circuitos frontoestriatales, incluidas las áreas parietales asociadas, la última de las cuales puede explicar los déficits observados en la función visuoespacial. [12] [13] Además de los deterioros cognitivos, también se observa disfunción psicológica. Por ejemplo, los pacientes con VIH tienen mayores tasas de depresión clínica y alexitimia , es decir, dificultad para procesar o reconocer las propias emociones. [12] Los pacientes también tienen más dificultades para reconocer las emociones faciales. [14]
Sin una terapia antirretroviral combinada, los deterioros cognitivos aumentan con las etapas sucesivas del VIH. [15] Los pacientes con VIH en etapas tempranas muestran dificultades leves de concentración y atención. [16] En casos avanzados de demencia asociada al VIH, se observan retrasos en el habla, disfunción motora y problemas de pensamiento y conducta. [16] Específicamente, se encontró que las velocidades motoras más bajas se correlacionan con la hipertrofia del putamen derecho. [17]
El diagnóstico de deterioro neurocognitivo asociado al VIH se realiza mediante criterios clínicos tras considerar y descartar otras posibles causas. [16] La gravedad del deterioro neurocognitivo se asocia con el nadir CD4, lo que sugiere que un tratamiento más temprano para prevenir la inmunosupresión debida al VIH puede ayudar a prevenir los trastornos neurocognitivos asociados al VIH. [15]
La demencia asociada al VIH (HAD) no es una verdadera infección oportunista ; es una de las pocas afecciones causadas directamente por el propio VIH. Sin embargo, la causa de la HAD puede ser difícil de discernir porque el sistema nervioso central puede resultar dañado por otras causas relacionadas con la infección por VIH: [ cita necesaria ]
Muchos investigadores creen que el VIH daña indirectamente las células vitales del cerebro, las neuronas . Según una teoría, el VIH infecta o activa las células que protegen el cerebro, conocidas como macrófagos y microglia . Luego, estas células producen toxinas que pueden desencadenar una serie de reacciones que instruyen a las neuronas a autodestruirse. Los macrófagos y la microglía infectados también parecen producir factores adicionales como quimiocinas y citocinas que pueden afectar a las neuronas y a otras células cerebrales conocidas como astrocitos . Los astrocitos afectados, que normalmente nutren y protegen las neuronas, ahora también pueden terminar dañándolas. Los astrocitos producen proteínas neurotóxicas como Tat , Nef y Rev. Tat se secreta e induce reactividad en los astrocitos mediante una mayor expresión de GFAP. [18] La proteína gp120 del VIH inhibe que las células madre del cerebro produzcan nuevas células nerviosas. [19] En las células neuronales, la gp120 del VIH induce proteínas de muerte mitocondrial como las caspasas, que pueden influir en la regulación positiva del receptor de muerte Fas que conduce a la apoptosis. [20]
El VIH ingresa al cerebro en las primeras etapas de la infección. [21] Se cree que el VIH utiliza un mecanismo de " caballo de Troya " para ingresar al cerebro. Normalmente, la barrera hematoencefálica (BHE) sirve como mecanismo protector al impedir la entrada de sustancias extrañas; La alteración de la BHE por el VIH contribuye a la progresión de la infección. [22] El virus puede ingresar al cerebro a través de células infectadas que pasan a través de la BHE para reemplazar las células inmunes que rodean el suministro de sangre en el cerebro. Cuando están infectadas, las células inmunitarias pueden migrar mejor a los tejidos en comparación con las células no infectadas. La microglía infectada aumenta la producción del virus. Esta activación de la microglía puede contribuir al proceso de neuropatogénesis que propaga la infección a las células cercanas. [9] Otras células que pueden infectarse incluyen los astrocitos, que pueden desencadenar disfunción celular y apoptosis , comprometiendo aún más la barrera hematoencefálica. La toxicidad se propaga a través de un mecanismo dependiente de las uniones comunicantes. [23]
El VIH se asocia con cambios patológicos principalmente en áreas subcorticales y frontoestriatales del cerebro, incluidos los ganglios basales , la sustancia blanca profunda y las regiones del hipocampo . Los estudios de neuroimagen de pacientes con VIH indican que son evidentes reducciones de volumen significativas en la sustancia blanca frontal, mientras que subcorticalmente, la hipertrofia es evidente en los ganglios basales, especialmente el putamen . [17] Además, los resultados de algunos estudios sugieren una pérdida de volumen cerebral en regiones corticales y subcorticales incluso en pacientes asintomáticos con VIH y en pacientes que estaban en tratamiento estable. [24] Un estudio longitudinal reciente de una pequeña cohorte representativa de pacientes VIH positivos que reciben regímenes de medicación estable sugiere que esta atrofia cortical es progresiva y está en parte relacionada con el CD4 nadir. [25] El volumen cerebral cerebral se asocia con factores relacionados con la duración de la enfermedad y el nadir de CD4; los pacientes con una historia más larga de VIH crónico y una mayor pérdida nadir de CD4 presentan una mayor atrofia cerebral. [24] Los recuentos de linfocitos CD4 también se han relacionado con mayores tasas de pérdida de tejido cerebral. [26] Se ha descubierto que los factores actuales, como el ARN del VIH en plasma, también están asociados con los volúmenes cerebrales, especialmente con respecto al volumen de los ganglios basales [24] y la materia blanca total. [27] La pérdida de oligodendrocitos y neuronas de la materia gris cortical también podría contribuir a la sintomatología. [28]
Los cambios en el cerebro pueden ser continuos pero asintomáticos, es decir, con una mínima interferencia en el funcionamiento, lo que dificulta el diagnóstico de los trastornos neurocognitivos asociados al VIH en las primeras etapas. [29]
Si bien la progresión de la disfunción es variable, se considera una complicación grave y, si no se trata, puede provocar un desenlace fatal. El diagnóstico lo realizan neurólogos que descartan cuidadosamente diagnósticos alternativos. Esto requiere de forma rutinaria un examen neurológico cuidadoso, escáneres cerebrales ( MRI o CT ) y una punción lumbar para evaluar el líquido cefalorraquídeo . No hay una prueba única disponible para confirmar el diagnóstico, pero la constelación de la historia, los hallazgos de laboratorio y los exámenes pueden establecer de manera confiable el diagnóstico cuando los realizan médicos experimentados. La cantidad de virus en el cerebro no se correlaciona bien con el grado de demencia , lo que sugiere que los mecanismos secundarios también son importantes en la manifestación de HAD.
Un estudio de Melrose et al. (2008) examinaron la integridad del circuito frontoestriatal que subyace al funcionamiento ejecutivo en el VIH. A los participantes en el estudio se les diagnosticó VIH entre tres meses y dieciséis años antes del estudio. Diez de once pacientes tomaban medicación antirretroviral y ninguno obtuvo una puntuación dentro del rango de demencia en la Escala de Demencia por VIH. Se encontró que los pacientes VIH+ mostraban menos actividad dentro de la corteza prefrontal ventral (CPF) y la CPF dorsolateral izquierda. Hubo una conectividad reducida entre el caudado izquierdo y el PFC ventral y entre el caudado izquierdo y el PFC dorsolateral en comparación con los controles sanos. Además, hubo hipoactivación del caudado izquierdo en los pacientes VIH+. En el grupo de control, hubo correlación entre la actividad del caudado y el funcionamiento ejecutivo, como lo demuestra el desempeño en las pruebas neuropsicológicas . Un análisis más detallado de las vías en el grupo VIH+ que involucra el caudado izquierdo mostró una conectividad funcional reducida entre el caudado izquierdo y el globo pálido ( núcleo de salida de los ganglios basales ). Esta disfunción de los ganglios basales y la CPF puede explicar las deficiencias en la función ejecutiva y en las tareas de secuenciación de eventos semánticos observadas en los pacientes VIH+ incluidos en este estudio. [31]
El estudio de Melrose et al. (2008) también investigaron la activación parietal. Se encontró que la activación parietal anterior en pacientes VIH+ era ligeramente anterior a la de los participantes de control, lo que sigue la idea de que el VIH provoca una reorganización de la red de atención que conduce a deterioros cognitivos. Además, la actividad parietal anterior mostró una relación con el funcionamiento del caudado, lo que implica un mecanismo compensatorio establecido cuando ocurre daño al sistema frontoestriatal. [31]
En general, el estudio de Melrose et al. (2008) demostraron que el VIH en el cerebro está asociado con deterioros cognitivos. El daño al sistema frontoestriatal puede ser la causa de problemas cognitivos, incluida la función ejecutiva y las tareas de secuenciación. [ cita necesaria ]
Otra área de deterioro debido a la disfunción frontoestriatal es el área del reconocimiento de emociones. En un estudio de pacientes VIH+ y adultos de control realizado por Clark et al. (2010), se demostró que los pacientes con VIH presentan deficiencias en el reconocimiento de expresiones faciales de miedo. Los autores sugirieron que las anomalías frontoestriatales relacionadas con el VIH pueden ser la base de estas deficiencias. [14]
En las tareas de identificación, administradas por Clark et al. (2010), se pidió a pacientes VIH+ y participantes de control que identificaran diferentes emociones y paisajes faciales, y estas categorías de imágenes coincidían según la complejidad de la imagen. Los pacientes VIH+ obtuvieron peores resultados que el grupo de control en la tarea de reconocimiento facial , pero no en la identificación de paisajes. En la tarea de emociones faciales, el reconocimiento del miedo fue significativamente peor en el grupo VIH que en el grupo de control. [14]
La transmisión de madre a hijo durante el embarazo es el modo dominante de adquisición de la infección por VIH en los niños y se ha asociado con un mayor riesgo de mortalidad y retraso en el desarrollo . Los niños con SIDA parecen tener enfermedades neurológicas como consecuencia de la infección por VIH-1. En recién nacidos y niños infectados por VIH-1, el sistema nervioso central (SNC) se infecta con VIH-1 semanas después de la infección primaria, lo que provoca daño neuronal y muerte celular. [32] Aunque las disfunciones neurológicas se han asociado con la infección por VIH del SNC, no está claro cómo se ha establecido la patogénesis de los trastornos neurológicos. [ cita necesaria ]
Las principales células infectadas por el VIH-1 en el tejido nervioso son la microglía, los astrocitos y los macrófagos , mientras que rara vez se han observado neuronas infectadas. La susceptibilidad a la infección por VIH-1 y la replicación en células neuronales y gliales es una función de la diferenciación celular, y es más probable en precursores inmaduros que en células diferenciadas. Se ha descrito que varias señales solubles, como las citoquinas , modulan la susceptibilidad y pueden contribuir aún más a apoyar la latencia del virus o la replicación del virus durante el desarrollo del órgano. De hecho, dentro del SNC en desarrollo, las células están bajo el control de factores ambientales que proporcionan señales instructivas a las células neurales objetivo. Al regular la supervivencia, la diferenciación y el mantenimiento de funciones específicas de los precursores neuronales y gliales, estas señales extracelulares pueden influir en muchos pasos del desarrollo del SNC y contribuir a controlar las interacciones virus-célula en el cerebro en maduración. [33]
Además de la producción de citocinas, las células mononucleares y los astrocitos infectados por VIH-1 pueden producir una serie de mediadores solubles, incluidas proteínas virales como gp120 y Tat, que pueden ejercer efectos dañinos tanto en los tejidos neurales maduros como en desarrollo. Además, se ha informado que moléculas como el factor activador de plaquetas (PAF) y las prostaglandinas , que se producen en las interacciones funcionales de microglía/macrófagos y astrocitos, median el daño celular en cultivos de células neurales primarias y líneas de células neurales con fenotipo inmaduro . [34]
En conjunto, estas observaciones sugieren que el mecanismo por el cual el virus puede alterar el desarrollo del SNC e inducir patología en el cerebro inmaduro puede depender de la producción alterada de compuestos bioactivos solubles. Se han identificado varios mediadores potencialmente neurotóxicos en diferentes sistemas modelo, incluidas citocinas inflamatorias, proteínas virales y metabolitos neurotóxicos . Por lo tanto, es probable que una interacción compleja de varios mediadores pueda alterar la función y la supervivencia de las células en desarrollo y maduración activa, responsables de los trastornos neurológicos. [ cita necesaria ]
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